A型肉毒毒素临床应用现状

陈俊男，李治桦，吕晓杰

注射用A型肉毒毒素是第一个应用于临床的微生物毒素制品。肉毒杆菌毒素（botulinum toxin，BT）早在1897年被发现，1946年Schantz EJ提纯出A型肉毒毒素（BTA）结晶。1973年，Scott AB首先报道了BTA对猴眼外肌有麻痹作用，引起医学界重视，许多学者开始致力于BTA动物实验以及临床方面的研究，成果显著，1989年被美国食品与药品管理局（FDA）批准用于临床。目前，BTA的临床应用越来越广泛，对不少疾病疗效肯定，本文就近年来BTA的临床应用进展做一总结。

1 概 述

A型肉毒毒素是肉毒杆菌产生的一种神经毒素[1]，临床上应用的A型肉毒毒素有3种：美国生产的Botox,英国生产的Dysport和我国生产的BTX-A。从效价比较，1U的BTX-A等于 1U的 Botox，等于3～5 U的 Dysport[2，3]。在自然状态下或在人工培养基上，肉毒毒素通常以一种复合体形式存在，即神经毒素和血凝素或非血凝活性蛋白的复合体，具有神经活性的部分称为肉毒神经毒素。A型肉毒毒素的相对分子质量为900 000，是由H链（重链）和L链（轻链）组成，两者通过二硫键结合，相对分子质量为150 000。A型肉毒毒素在酸性溶液中稳定，在中性或碱性溶液中可自发地分离[2，4，5]。

A型肉毒毒素作用于神经的过程可分为3个步骤：肉毒毒素结合于突触前胆碱能神经元的特殊膜受体上；毒素-受体复合体通过细胞吞饮进入神经末梢；毒素通过裂解突触相关蛋白，阻止乙酰胆碱从细胞内释放。通过上述过程，可导致肌纤维不再产生收缩作用。A型肉毒毒素不阻断神经兴奋的传导，神经和肌肉都没有兴奋性和传导性的损害，这种作用也称为化学去神经作用[4-6]。

2 临床应用

2.1 喉肌张力障碍 自发性痉挛发生困难（SD）是喉内肌受累产生的局部肌张力障碍。A型肉毒毒素局部注射是目前治疗SD最有效的方法。注射点选择声带，声音症状改善率达80%～100%[7]。在声带肌肉注射A型肉毒毒素，可锁定突触前胆碱能神经末端并抑制囊泡壁上乙酰胆碱的释放，使神经肌肉接头长期封闭，达到选择性治疗该症的目的。

2.2 小儿痉挛性脑瘫 Cosgrove 1992年首次将A型肉毒毒素用于小儿脑瘫临床，1993年Komanh等[8]正式报道A型肉毒毒素矫治小儿脑瘫畸形获得成功。脑瘫的发病机理为大脑对下位神经元失去抑制，下位神经元的过度兴奋造成所属肌肉的痉挛。持续的肌肉痉挛造成能量耗竭，以至于肌纤维的破坏崩解。肌纤维的破坏使外周神经亦遭损害，造成恶性循环。A型肉毒毒素注射后缓解了肌肉痉挛，又不损害神经及神经肌肉接头，改善了肌肉的营养状态。但该治疗只能是一种辅助疗法，单独给予A型肉毒毒素治疗对患者只能起很小的作用。

2.3 脑血管病后肌痉挛 脑血管病后偏瘫患者表现为肌张力增高、肌协调异常，这是牵张反射失去高级中枢调控后处于亢进状态所造成的。Bobath[9]认为偏瘫患者肌力减弱可能是由于拮抗肌痉挛造成的，一旦痉挛解除，所谓无力的肌肉就变得正常，故可通过治疗肌痉挛改善肢体功能。对于成人上肢肌痉挛，如先用A型肉毒毒素肌肉注射，再对注射肌辅以电刺激，可提高毒素的治疗作用[10]。

2.4 急性脊髓前角灰质炎后遗症 急性脊髓前角灰质炎后遗症，俗称小儿麻痹症后遗症，是由灰质炎病毒直接感染引起的脊髓前角灰质受损，导致支配节段的肌肉进行性萎缩。临床多表现为足下垂、马蹄足内、外翻、膝关节僵直、臀肌萎缩等。采用手术矫正和注射A型肉毒毒素的内外科联合治疗的方法，既能矫正骨骼畸形又使痉挛、萎缩的肌肉松弛延长，更有利于运动功能的康复[11]。

2.5 贲门失弛缓症 贲门失弛缓症是食管运动功能障碍性疾病，其特点是食管下端括约肌不能正常松弛，致使食物不能入胃，临床上以吞咽困难、食物反流及胸骨下段疼痛为常见症状。近年来国外报道食管括约肌内注射A型肉毒毒素治疗贲门失弛缓症取得了良好的效果[12]。

2.6 头痛及其他神经性疼痛 大量临床研究证实A型肉毒毒素治疗疼痛效果较好，对肌源性面部疼痛的有效率为63%，对紧张性头痛患者76%可获缓解[13]。Toster等[14]的研究表明，给慢性腰痛患者肌肉注射A型肉毒毒素后，66.7%～73.3%疼痛症状明显缓解。A型肉毒毒素治疗疼痛的机理还不完全清楚，一般认为是因其减缓了肌肉张力，减轻了肌肉紧张度而使疼痛得到缓解，Binder等[15]认为是抑制乙酰胆碱和阻断副交感神经两方面作用的结果。

2.7 A型肉毒毒素在美容整形外科的应用

2.7.1 除皱 除皱是在用A型肉毒毒素治疗面部痉挛患者时被发现的，面部皱纹线的改善只是一个不良反应。皱纹随年龄增大逐渐形成并加重，皱纹线的形成不仅与皮肤松弛、皮下组织减少和骨骼萎缩有关，还与表情肌的反复收缩有密切关系。一般大多数医师都会选择每安瓿肉毒毒素粉剂用2.5 ml或3.0 ml生理盐水来稀释[16]，在剂量方面，面中下部除皱要低于上面部。①眉间纹注射需5～7个点，男性比女性注射点要多[17，18]，通常女性 5 点成“V”字排开，男性于眶上缘近中点1 cm各追加1针；对于降眉间肌1个点就足够，高于或低于这个点都将达不到预期效果；②除额纹时需保持一部分额肌的运动功能而非完全麻痹，否则会出现表情僵硬；推荐注射点是4～6个，对于那些希望保持或提高眉位置的人尤为重要，应避免麻痹眉毛上的第一条额纹[19]；③小剂量A型肉毒毒素注射治疗可以改善鱼尾纹[20]：眼轮匝肌的侧边纤维肥大，可以导致水平鱼尾纹，在眼周注射肉毒毒素应注射在皮下或皮内，针头应背向眶缘，这样可以避免或缩小皮下瘀血；④鼻背纹出现于鼻背两侧，并向两边放射，不同于降眉肌收缩所致的横向皱纹线，由鼻肌横向收缩造成；采用小剂量中线注射即可，也可采取两边注射1～3个点，每点少于1 U，注射应表浅以免引起瘀血；⑤肉毒毒素注射鼻唇沟纹有时候可以导致上唇下垂，所以可以考虑在肌电图（EMG）监控下注射肉毒毒素；⑥上唇细小的皱纹可以采用填充或者表皮修复方法来减轻，而A型肉毒毒素则可以用来改善口周明显的皱纹；注射点5～6个，应表浅注射并且两边对称；⑦临床上颈横纹的一般治疗是提起颈横纹皮肤，将肉毒毒素直接注射入肌腹；不良反应包括吞咽困难、发声困难和颈部软弱无力。

2.7.2 面部畸形重塑 用A型肉毒毒素治疗睑痉挛、面肌痉挛，最初的目的是通过麻痹相应的肌肉提高视力和重建面部对称、平衡，那么面部软组织的移位也会很明显。因此，可以对不对称的眉部、嘴角歪斜进行重塑。例如：A型肉毒毒素注射到较低侧降眉肌可重新建立双侧对称关系。

2.7.3 轮廓塑形 随着A型肉毒毒素在美容领域的广泛应用，它为临床治疗良性咬肌肥大提供了一个新的途径。良性咬肌肥大是一种常见于东方民族的美学缺陷，2001年Von Lindern等[21]宣称通过A型肉毒毒素注射可以缩小咬肌时，开始用于治疗咬肌肥大，其原理是咬肌废用性萎缩。一般情况下，根据下颌骨的外形有3～4个注射点，距下颌角缘1.5cm。常见不良反应有咀嚼力下降，微笑时表情不自然，这种症状可持续1～2个月。

2.7.4 其它 ①多汗症：目前，大量的临床治疗实践证明，A型肉毒毒素对局部多汗症是安全、有效的，包括手足多汗症、腋窝多汗症、味觉多汗症等，成功率也较高；②乳房整形：在Richards等[22]研究中，患者在隆胸后6个月，当胸肌收缩时在乳房下象限出现明显的圈合现象，用75 U的A型肉毒毒素注射入胸肌后4周，圈合现象明显改善，同样，Cattin等[23]关于这种现象也有类似病例报道。

3 禁忌证与并发症

3.1 禁忌证 禁忌证又分为绝对禁忌证和相对禁忌证。绝对禁忌证：A型肉毒毒素过敏的患者为绝对禁忌证，注射部位有感染灶，怀孕，哺乳，对预后效果有不切实际幻想的患者，及精神疾病患者，都不能使用该药。相对禁忌证：患有神经肌肉疾病、凝血疾病或面部表情肌活动多的患者；在4周内使用氨基糖甙类药物、阿司匹林或非甾体类抗炎药物者。

3.2 并发症 常见并发症为疼痛、肿胀、肌力丧失、散在水肿、局部肿胀和感染，这些并发症是可以避免的，一旦出现，也易于处理。其它还有眼睑下垂、表情僵化（面具脸）、面部不对称及偶尔发生过敏、灶性肌肉萎缩、出汗异常、抗体形成、复视等。上述并发症一般不会带来严重后果，经过对症处理后，均可在短时间内消失，最多不超过半年。

4 应用前景

4.1 配合手术 A型肉毒毒素注射治疗不可能完全取代传统手术，如皮肤激光换肤、软组织填充等治疗方法。但与它们结合应用时，可产生1+1＞2的综合效应。

4.2 联合非手术 A型肉毒毒素由于它的协同作用，它作为一种辅助剂还可以广泛地用于各种非手术治疗过程。有报道，将A型肉毒毒素和美容用软组织填充物透明质酸联合使用，可有效改善面部塑形，它们联合注射会减少肌肉运动，肌肉运动减少可以降低对透明质酸的吸收，从而使其维持作用更长久[24]。

笔者认为，随着药理研究和临床应用的深入，A型肉毒毒素在整形美容外科领域将会得到更广泛的应用。

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