糖化血红蛋白联合血糖检测诊断和初筛糖尿病的研究进展

高 薇综述，曲 卫审校

目前，国际权威机构认可的在无症状人群中的糖尿病的早期诊断和筛查形式包括以问卷形式进行的糖尿病危险因素评估、空腹血糖 （FPG）检测和口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。后两者均需要被检查者隔夜禁食8 h以上，给临床实践带来极大的不便。同时，糖尿病筛查的阳性标准与诊断标准相雷同[1]。现在广为使用的筛查与诊断标准由美国糖尿病协会 （ADA）于10年前制定，鉴于当时糖化血红蛋白（HbA1c）的检测方法尚未标准化，检验的同质性、敏感性较差，HbA1c未能用于糖尿病的诊断。而随着HbA1c检测技术的提高，HbA1c已经渐渐成为DM常规临床检测项目，作为反映长期血糖水平的金标准和并发症的风险测定指标，应用于临床和科研工作[2]。在2009年第69届ADA年会上，IDF成员组成的专家组建议将HbA1c作为诊断糖尿病的方法之一[3]。将HbA1c≥6.5%作为筛查与诊断糖尿病的标准具有合理性，其准确性、敏感性与特异性也较为满意，其与血糖联合使用，可进一步提高糖尿病诊断的敏感性，更有利于临床实践[4]。为此，本文重点就HbA1c用于糖尿病诊断和初筛及HbA1c联合血糖检测应用于糖尿病诊断和初筛的相关问题作一综述。

1 HbA1c用于糖尿病诊断和初查

1.1 HbA1c用于糖尿病筛查与诊断的合理性 首先，检测方法便捷。FBG与OGTT均需要被检查者空腹至少8 h，给临床实践带来极大的不便。HbA1c仅需静脉采血即可，无需禁食[5]。其次，检测结果的稳定性及准确性。HbA1c是糖化血红蛋白2条β链N端的缬氨酸残基与葡萄糖非酶促化结合而成[6]。糖化血红蛋白合成蛋白的过程是缓慢的，而且是相对不可逆的，持续于红细胞120 d生命期中，其合成速率与红细胞所处环境中糖的浓度成正比[7]。HbA1c聚集在红细胞内，并以这种形式出现于该细胞的整个生存期间，每2～3个月进行一次糖化血红蛋白的检测所获得的数值，可以作为完整的反映出这几个月来的血糖控制状况的客观指标，因此，与尿糖或血糖的检测不一样，HbA1c不是反映瞬间血糖水平的数值，而是一个反映近几个月来的葡萄糖水平的平均指标，其数值并不受到短期内或偶尔出现的血糖波动的影响，循环中红细胞的平均半衰期为60 d，所以HbA1c水平不会变化得很快[8]。HbA1c水平与抽血时间，应激反应及是否空腹，是否用药等外界因素无关；在就诊前数天或数周的短期节食或运动锻炼能显著影响FPG和OGTT的检测，而短期的生活方式的改变不会影响HbA1c的检测结果，能准确的反映 2～3个月的平均血糖水平，是糖尿病诊断、筛查和治疗的良好监控指标[9]。

1.2 HbA1c用于糖尿病筛查与诊断的特异性 近来，Buell等[10]对1999～2004年的NHANES数据进行了类似的分析。该研究所用的糖尿病诊断标准为：FPG>126 mg/L。经ROC分析发现，若HbA1c高于5.8%则应作进一步筛查，排除糖尿病。

Nakagami等[11]近来评估了HbA1c与FPG诊断糖尿病的价值。该断面研究在日本的一个城市中进行，受试者共1 940人，年龄介于35～89岁。研究者发现HbA1c与FBG的ROC值几乎等同，分别为0.856与0.902，认为两者都是较好的诊断指标。在NHANESⅢ研究中，Selvin等[12]反复检测了685名无糖尿病史受试者的 FPG、2 h血糖（PG）与 HbA1c，2hPG在同一体的变异最大（变异系数16.7%），而FPG与HbA1c则分别为5.7%和3.6%，该研究的结果证实HbA1c较FPG更稳定、变异性更小的结论。Droumaguet等[13]在法国进行了一项总计2 820名受试者参与的名为 “胰岛素抵抗综合征”的队列研究，发现随基线HbA1c升高。HbA1c预测糖尿病的敏感性为64%，特异性为77%，HbA1c的切点为5.9%。日本学者Inoue等[14]发现，基线HbA1c>5.8%（该研究采用的正常上限）的受试者，无论FPG如何，7年后被诊断糖尿病的风险是HbA1c低于5.8%者的2倍。因此美国糖尿并学会（ADA）和欧洲糖尿病研究学会（EASD）共同认为，只要DM患者没有明显的低血糖，尽可能将HbA1c降低至接近非DM患者的水平[15]。

2 HbA1c联合血糖检测应用于糖尿病诊断和初查

2.1 HbA1c联合血糖检测应用于糖尿病诊断的必要性

2.1.1 HbA1c检测的影响因素及不足 HbA1c结果受多种疾病的影响：糖化血红蛋白受红细胞的影响，在合并影响红细胞质和量的疾病时，所测得的糖化血红蛋白可能反映不出真正的血糖水平[16]。如常见的血红蛋白病、肾功能不全等，血红蛋白S与血红蛋白C均能干扰某些检测HbA1c的方法:2007年，在全美范围内，约14%的HbA1c检测体系受血红蛋白S的干扰，11%受血红蛋白C的干扰。由于检测技术的进步，到了2008年，这2个比例均降至5%[17]。任何缩短红细胞寿命的因素如溶血性贫血，均能降低HbA1c，因为红细胞暴露在周围环境中葡萄糖的时间减少了[18]；活动性出血时，网织红细胞生成增加，红细胞平均寿命缩短，因此HbA1c降低。相反，任何增加循环中红细胞平均寿命的因素，如脾切除（红细胞清除率降低）、再生障碍性贫血（网织红细胞产生障碍）等、将使HbA1c升高。

HbA1c还存在着与血糖水平无关的种族差异。有研究发现，非洲裔美国人的HbA1c平均值比白人高0.4%～0.7%[19，20]。上述差异存在的原因仍有待于进一步研究。

其它能影响检测结果的因素：口服大剂量水杨酸、维生素C、维生素E，以及严重的缺铁、平均血糖水平、HbA1c生成率、特定分析限制个体差异等。

2.1.2 HbA1c与血糖检测联合诊断糖尿病的必要性 基于HbA1c检测的不足，在贫血或其他影响HbA1c因素存在时，HbA1c不能作为筛查的依据，这样，HbA1c与一次血糖监测（FPG或OGTT）可以在同一天完成，无需重复血糖检测即可确诊。因此，HbA1c与血糖检测联合起来应用于糖尿病诊断和初筛，其可操作更好、更加便捷、更具人性化，具有其必要性。

2.2 HbA1c联合血糖检测应用于糖尿病初查 2型糖尿病的起病时间可在临床诊断前9～12年[21]，如果在这段时间内对早期糖尿病进行诊断和干预，患者的预后可以获得极大的改善，所以糖尿病的筛查对糖尿病的发生和发展的防治具有重要意义。筛查有别于诊断，前者更侧重敏感性而非特异性。然而当前用于筛查糖尿病的血糖标准与诊断标准雷同。首先应根据受试者的基本情况（年龄、危险因素等）来判定是否有必要进行筛查，筛查的目的是识别出可能患病者或高危人群，以利于糖尿病的预防以及高危人群的密切随访。处于糖尿病前期的人群 （包括空腹血糖受损IFG，与糖耐量减低IGT）进展为糖尿病的风险将大大增加，而有效的干预将能降低上述风险[22]。

研究发现HbA1c与OGTT在比较检测血糖异常有很好的一致性，虽然HbA1c无法明确诊断患者是IGT还是糖尿病，但HbA1c异常是提示患者需行OGTT检查的重要指征，尤其对于空腹血糖正常者意义就更为明显；而HbA1c与FPG在比较检测血糖异常方面无显著性差异，但国外学者报道联合使用HbA1c和FPG同时检测发现，根据HbA1c可以筛查出FPG值正常的糖尿病患者[23]。根据Bennett等[24]的荟萃分析，HbA1c与FPG对于IFG以及糖尿病的诊断具有较好的特异性，但二者诊断IGT的敏感性较低，不及OGTT，OGTT是诊断IGT的金标准[25]。由于OGTT相对于FPG具有耗时、相对昂贵、依从性差等缺点，更多的筛查仅检测了一次FPG。FPG检测的变异性相当大，这就导致部分IGT、甚至糖尿病患者可能被漏诊。无论是经FPG、OGTT还是FPG与HbA1c联合筛查，发现糖尿病前期者均应密切随访。

2.3 HbA1c联合血糖检测应用于糖尿病诊断和初筛的诊断标准 Saudek等[17]在2008年发布的一项专家共识中建议，整合HbA1c的糖尿病诊断和筛查标准如下。筛查标准：FPG>1000 mg/L，HbA1c>6.0%，RPG（随机血糖）>1 300 mg/L；若筛查结果为（-），3年后复查；若有一项筛查结果（+）但低于诊断标准，行另一项检测，使用不同的检测项目；若筛查结果高于诊断标准，但第2次检测结果未达到诊断标准，1年后复查。 诊断标准：FPG>1 260 mg/L，HbA1c>6.5%，RPG>2000 mg/L，OGTT2hPG>2000 mg/L；除非症状明显，否则需要重复2次方可确诊；HbA1c（+）加上1项基于血糖 （FP或OGTT或RPG）的检测 （+）可确诊或第1次HbA1c>7.0%，第2次HbA1c>6.5%亦可确诊；若筛查（+），但低于诊断标准，需要重复2次检测均达诊断标准。

3 HbA1c联合血糖检测在糖尿病诊断和初查中的未来展望

现今，糖尿病的发病率逐年递增，可糖尿病的诊断与初筛标准却存在严重缺陷，造成临床实践中糖尿病的诊断效率低下、诊断延迟甚至漏诊，贻误最佳治疗时机。因此，将血糖与HbA1c检测联合起来，HbA1c>6.5%加一种血糖检测阳性可以确诊糖尿病。

2010 年美国糖尿病协会《糖尿病临床治疗推荐》增加糖基化血红蛋白（HbA1c≥6.5%）作为糖尿病的诊断标准，糖尿病的诊断标准增加到四个，即HbA1c≥6.5%（正常参考值4%～6%），空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，OGTT 试验中 2 h血糖≥11.1 mmol/L，高血糖的症状或高血糖危象伴随机血糖≥11.1 mmol/L。推荐强调要采用国家（美国）糖基化血红蛋白标准化方案 （the National Glycohemoglobin Standardization Program，NGSP）认可的检测方法，并使用DCCT参照的检测方法进行标化。如无高血糖症状，和空腹血糖（FPG）≥7.0mmol/L，OGTT试验中2 h血糖≥11.1 mmol/L一样，需要重复检测HbA1c确诊。这种改变与2009年国际专家委员会关于使用HbA1c用于诊断糖尿病的观点相一致。

中华医学会糖尿病学会副主任委员纪立农指出：将糖化血红蛋白用于诊断糖尿病，将是糖尿病诊断和筛查领域的一场革命。但在目前，还需要谨慎使用糖化血红蛋白来诊断糖尿病，中国的HbA1c检测工作还处于起步阶段。医师对HbA1c检测在糖尿病管理中的重要作用缺乏重视，HbA1c检测在国内尚未普及，各地实验室检测方法、标准不一，检测结果差异较大。

随着2010-03-20中国科协科普部及中华医学会科普部“糖尿病防治技术筛选和普及研究课题组”牵头的中国糖化血红蛋白教育计划项目在北京的启动，将促进糖化血红蛋白检测技术在我国糖尿病管理中的广泛和正确使用，加速糖化血红蛋白检测方法的标准化进程，开展与糖化血红蛋白应用相关的研究工作。

最后，笔者希望随着2010-03-20“糖尿病防治技术筛选和普及研究课题组”牵头的中国糖化血红蛋白教育计划项目的开展，HbA1c联合血糖检测应用于糖尿病诊断和初筛会在我国进步开展和大范围的使用，在未来的日子为更多的人带来益处。

[1]American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes.Diabetes Care,2007,30(Suppl 1):S4-S41.

[2]薛声能.糖化血红蛋白的研究进展.国际内科杂志，2008，35，（10）：586.

[3]李 晶，张志利.糖化血红蛋白在糖尿病诊断中的地位[J].山西医药杂志，2010，39(4)：327-329.

[4]刘 超，陈立立.以糖化血红蛋白A1c作为糖尿病诊断和筛查的指标[J].国际内分泌代谢杂志，2009，29(4)：231.

[5]Tamborlane WV,Kollman C,Steffes MW,et al.Comparison of fingerstick hemoglobin A1c levels assayed by DCA 2000 with the DCCT/EDIC central laboratory assay；results of a Diabetes Research in Children Network（DirecNet）Study.Pediatr Diabetes，2005,6:13-16.

[6]初照成，高莹莹，庄开勇，等.急性脑出血患者测定糖化血红蛋白的临床意义[J].中国当代医药，2009，16（7）：14-15.

[7]叶应妩，王毓三，申子瑜.糖化血红蛋白的测定[M].全国临床检验操作规程.第3版.南京：东南大学出版社，2006.347-351.

[8]郑 莉.糖化血红蛋白检测的临床意义.中华现代临床医学杂志，2006，12（4）:326-327.

[9]薛 莉.糖化血红蛋白检测在糖尿病试验诊断中的意义[J].海南医学，2005,16（11）:108-109.

[10]Buell C，Kermah D，Davidson MB.Utility of A1c for diabetes screening in the 1999 2004 NHANES population.Diabetes Care,2007,30:2233-2235.

[11]Nakagami T,Tominaga M,Nishimura R,et al.Is the measurement of glycated hemoglobin A1c alone an efficient screening test for undiagnosed diabetes.Japan national diabetes survey.Diabetes Res Clin Pract,2007,76:251-256.

[12]Selvin E,Crainiceanu CM,Brancati FL,et al.Short-term variability in measures of glycemia and implications for the classification of diabetes.Arch Intern Med,2007,167:1545-1551.

[13]Droumaguet C，Balkau B，Simon D，et al.DESIR Study Group.Use of HbA1c in predicting progression to diabetes in French men and women；data form an epidemiological study on the insulin resistance syndrome（DESIR）.Diabetes Care，2006，29：1619-1625.

[14]Inoue K,MatsumotorM,Kobayashi Y.The combination of fasting plasma glucose and glycosylated hemoglobin predicts type 2 diabetes in Japanese workers.Diabetes Res Clin Pract,2007,77:451-458.

[15]杨 健，陈高红.糖化血红蛋白检测及其在糖尿病控制中的意义.检验医学与临床，2008，4（7）:425.

[16]王虹冰.糖化血红蛋白的检测及临床意义.2009，15:1868-1869.

[17]Saudek SD，Herman WH，Sacks DB，et al.A new look at screening and diagnosing diabetes mellitus.J Clin Endocrinol Metab,2008，93:2447-2453.

[18]王 群，常文青.邢台市4098例糖化血红蛋白检测调查分析.中国误诊学杂志，2009，11（33）:8311-8312.

[19]Herman WH，Ma Y，Uwaifo G，et al.Racial and ethnic differences in hemoglobin A1c among patients with impaired glucose tolerance in the Diabetes Prevention Program.Diabetes Care,2007,30:2756-2758.

[20]Viberti G,Lachin J,Holman R,et al.the ADOPT Study Group.Adiabetes outcome progression trial(ADOPT):baseline characteristics oftype 2 diabetic patients in North America and Europe.Diabet Med,2006,23:1289-1294.

[21]梁红峰.空腹血糖和糖化血红蛋白用于筛查早期糖尿病的比较研究[J].国际医药卫生导报，2007，13（13）：79-82.

[22]Nathan DM,Davidson MB,DeFronzo RA,et al.American Diabetes Association.Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance；implications for care.Diabetes Care，2007,30:753-759.

[23]周翔海，纪立农.空腹血糖和HbA1c用于筛查糖尿病的研究[J].中华糖尿病杂志，2005，13(3)：203-205.

[24]Bennett CM,Guo M,Dharmage SC.HbA(1c)as a screening tool for detection of type 2 diabetes;a systematic review.Diabet Med,2007,24:333-343.

[25]肖飞远，李 红，荣秋心.关于糖化血红蛋白检测基础与临床意义的研究进展.标记免疫分析与临床，2005，06(12):114-115.