肾嫌色细胞癌5例临床病理学分析

杜 维 聂长庆 杨利民 龚 慧

肾嫌色细胞癌(chromophobe cell renal carcinoma，ChRCC)最初由Bannash等于1974年在实验动物上描述，直到1985年Thoenes等才在人类作为一独立类型的肾细胞癌提出;其具有特殊的组织学形态、免疫组化表型和遗传学表型，肾嫌色细胞癌在常规病理诊断中易与肾透明细胞癌和嗜酸细胞腺瘤混淆，而其生物学行为与后两者相差甚远。现对2000年1月～2010年1月收治的5例嫌色细胞癌，从大体、光镜、特殊染色和免疫组化方面进行分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料

收集湖南省常德市第一人民医院2000年1月～2010年1月收治的86例肾细胞癌患者。由1名经验丰富的病理医师，参照WHO(2004)泌尿及男性生殖系统肿瘤分类标准［1］复查切片，将其中 5例确诊为ChRCC，并复习其临床病理资料和随访资料。

1.2 方法

标本经4%甲醛液固定，常规脱水，石蜡包埋，5 μm切片，常规HE染色，光镜下观察;选择一块有周围肾组织和肿瘤的蜡块，按照Cook描述的Hale法进行胶体铁染色和采用EnVision两步法进行免疫组化标记，所用 CD10、EMA、CK7、Vimentin、CD117、Ksp-cadherin、Ki-67、RCC 及二抗，均购自 Vision Biosystems公司中国代理泉晖贸易国际有限公司。

1.3 结果判定

免疫组化染色结果判定:应用半定量计数方法在高倍镜下随机选取10个有代表性的视野，计数阳性细胞数。阳性细胞率=(阳性瘤细胞数/总瘤细胞数)×100%，阳性细胞率＜10%为(－)，≥10%为(+)。

Hale’s胶体铁染色在正常肾小管阴性和肾小球阳性时，肿瘤细胞胞质内弥漫分布蓝染颗粒为阳性。

2 结果

2.1 临床资料

5例ChRCC中男性3例，女性2例，年龄24～61岁，平均43.6岁。其中3例腰部胀痛;2例出现血尿;1例无明显症状，体检发现;1例为T1N0M0，余4例均为T2N0M0;5例患者均经B超检查发现肾实质占位性病变;CT平扫结果显示肾实质内类圆形实性占位，肿块突出肾轮廓之外，肿瘤边缘光滑，内部密度均匀，无钙化及出血坏死，CT增强扫描后可见均匀强化。

2.2 病理检查

2.2.1 大体检查 5例均为肾手术切除标本，肿块位于肾髓质或皮髓质交界处，肿瘤直径3.5～10.0 cm，境界清楚，有纤维包膜，无明显浸润性生长，切面实性、呈浅棕色或灰褐色，其中2例为囊实性。

2.2.2 光镜检查 肿瘤由体积较大的多角形嫌色细胞和小圆形嗜酸性细胞构成，呈片状、梁状或腺泡状分布，间质可见厚壁血管。嫌色细胞胞壁厚，类似植物细胞，胞质丰富，淡染呈细网状或絮状，胞核皱缩，可见核沟及核异型，核仁不明显;而嗜酸细胞胞质呈弱嗜酸性，可见明显的核周空晕。4例为经典型，1例为嗜酸细胞型。细胞核Fuhrman分级均为II级。

2.2.3 免疫组化及特殊染色 5例CK7、Ksp-cadherin、CD117 和 EMA 均(+)，CD10、Vimentin、RCC 均(－)，Ki-67计数＜3%。Hale’s胶体铁染色5例均阳性，胞质内弥漫分布蓝染颗粒。

2.3 随访资料

随访5例，随访时间23～97个月，均未发现肿瘤复发和转移。

3 讨论

ChRCC是1种起源于肾集合小管暗细胞，具有独特超微结构和遗传特性的实体肾细胞癌，是1种少见的肾细胞癌亚型，约占肾肿瘤的5%［1］。本组ChRCC约占肾细胞癌的5.8%。

3.1 临床病理特征

嫌色细胞癌在基因、形态学和免疫组化表型等方面均不同于其它类型的肾细胞癌。结合文献报道［2～7］，归纳总结该肿瘤特点为:①临床情况:临床上ChRCC患者多因体检偶尔发现，一部分患者可出现血尿或肿瘤压迫症状，很少出现晚期肾癌所特有的疼痛、血尿、腹块三联症，其发病年龄多见于50～60岁，也可发生于儿童，男女发病几率相等，左右侧无明显差别。临床TNM分期大多为Ⅰ～Ⅱ期，很少发生转移及侵犯肾静脉或下腔静脉。②影像检查表现:B超检查主要表现为单一较均质的实性肿块，集合系统受压;CT检查若肿瘤直径＞7 cm，密度均匀一致并呈轻度强化，则提示为嫌色细胞癌。③大体:常为单侧、单发的实性肿块，肿瘤位于肾实质内，可向肾表面突出或突入肾盂内，与周围肾组织界限清晰;切面呈均匀一致的棕色或灰白色，少数可出现小的出血坏死灶或小囊肿。④光镜:肿瘤组织呈片状，梁状或腺泡状分布，间质可见厚壁血管，肿瘤细胞为体积较大的多角形嫌色细胞(Ⅰ型)和小圆形嗜酸性细胞(Ⅱ型)。嫌色细胞胞壁厚，类似植物细胞，胞质丰富，淡染呈细网状或絮状，胞核皱缩，可见核沟及核异型，核仁不明显;而嗜酸细胞胞质呈弱嗜酸性，可见明显的核周空晕;按两型细胞所占比例不同，分为:经典型、嗜酸细胞型和混合型;多数肿瘤细胞核Fuhrman分级为Ⅰ～Ⅱ级，个别为Ⅲ级。少数病例可出现肉瘤样变。⑤免疫组化:CK7、CD117、Ksp-cadherin和 EMA均阳性表达，CD10、Vimentin、RCC大多都阴性表达;PCNA和Ki-67表达均较低;有文献指出，对肾嫌色细胞癌最敏感和特异的标志物为parvalbumin。⑥Hale’s胶状铁染色阳性，胞质内弥漫分布的蓝染颗粒。⑦电镜是诊断肾嫌色细胞癌的金标准:肿瘤细胞呈桥粒样连接，细胞胞质中存在大量直径约100～350 nm大小不等的微囊泡和线粒体且绝大多数线粒体存在着管泡状的嵴。⑧遗传学:以多个染色体丢失和单倍体为特征，染色体丢失常发生在1、2、6、10、13、17或21号染色体和性染色体，而无其他类型肾细胞癌中3号短臂缺失(3P-)的现象。

3.2 鉴别诊断

3.2.1 嗜酸细胞性腺瘤 大体切面为均一红褐色或褐色，常实性、质软，存在中央星形瘢痕;镜下肿瘤组织呈实性巢状，腺泡状及小管状排列，细胞胞质内有大量嗜酸性颗粒，无胞质淡染细网状的细胞;形态学上的差别不仅是细胞质，还有细胞核。ChRCC细胞核皱折，似葡萄干，染色质浓染，而嗜酸细胞腺瘤的细胞核呈圆形。而且，前者双核及多核多见。免疫组化与ChRCC一致的是 Ksp-cadherin(+)、CD10(－)、Vimentin(－)，与 ChRCC不同的是其 CK7大多阴性表达;CD117嫌色细胞癌表达部位为胞膜及胞质，而嗜酸细胞性腺瘤则仅为胞质，并且较为特异的Band3蛋白在嗜酸细胞性腺瘤阳性表达［6］;Hale’s胶体铁染色多阴性或仅在顶部细胞表达;电镜下嗜酸细胞性腺瘤中同样存在大量线粒体和少量微泡，但这些线粒体形态规则具有层状的嵴。

3.2.2 透明细胞性肾细胞癌 大体呈切面实性，出血及坏死多见，多彩状，往往可见金黄色区域。镜下肾细胞癌胞质透明或伴有颗粒细胞，胞质透亮主要是糖原和脂质所致，往往完全透亮;透明区主要为核分级低(Ⅰ～Ⅱ级)的区域，细胞较小，大小一致，形成小巢状，周围绕以纤细的纤维间隔，颗粒细胞核分级较高(＞Ⅱ级)，低倍镜下感觉是非单克隆肿瘤细胞。免疫组化:肿瘤细胞大多 CD10(+)，Vimentin(+)，CK7(－)，CD117(－)，Ksp-cadherin(－);Hale’s胶体铁染色多呈阴性;电镜下显示透明细胞癌嗜酸性变中也存在微泡和线粒体，但其线粒体肿胀有异型;以上均可与ChRCC鉴别。

3.3 治疗与预后

在我国，肾细胞癌是泌尿系统第二位常见的恶性肿瘤。近年来随着影像学的发展和普及，肾癌的发现比以前增加，临床上并无明显病状而在体检时偶然发现的肾癌日见增多。不同的肾细胞癌的类型其预后不同，针对1种肾细胞癌的有效疗法可能对另一种类型的肾细胞癌无效，这使得肾细胞癌的病理分类及分型越来越重要。肿瘤TNM分期，Furhman细胞核分级、大小、坏死，血管侵犯和肉瘤样结构均与不良预后呈正相关［8］。有研究表明，肾细胞癌对化疗、放疗、激素治疗效果差;根治性的肾切除术仍是最主要的，最可行的治疗手段。瘤体＞3 cm可考虑单纯肾切除或根治性肾切除，瘤体＜3 cm行包括瘤体在内的肾部分切除或瘤体剜除术。近年来，基因免疫疗法在治疗肾细胞癌方面已取得了较好的效果，所以肾细胞癌患者可以尝试基因免疫疗法，以提高患者存活率。在生物学行为上，嫌色细胞癌在多数随访资料中是相对惰性的肿瘤，5 年生存率为94% ～100%［9，10］，但在另一些随访中仅为87.5%［11］，其预后与乳头状癌无差异。若伴乳头状结构时，预后较差;有肉瘤样结构时，预后更差［12］。有文献指出［13］，肉瘤样变者发病年龄较小，女性多于男性，(男女比例为1∶3)。也有学者认为，事实上，嫌色细胞癌较其他类型更易出现这种预后不好的结构［8］。Cindolo等［2］总结了文献报道的 523 例肾嫌色细胞癌临床资料，分期在pT2以下的病例比例占53%～95%。术后5年生存率78% ～100%，死亡率不到10%。Peyromaure等［14］对1组61例 ChRCC长期随访，表明所有患者均无肿瘤复发或进展，无肿瘤相关性死亡。本组病例随访了5例，随访时间为23～97个月，均未发现肿瘤复发及转移，病情稳定。

综上所述，ChRCC是1种少见的肾细胞癌亚型，其特征性的大体和组织学表现、免疫组化表型、胶体铁染色、电镜及遗传学改变，有助于诊断及鉴别诊断。该肿瘤对放、化疗不敏感，治疗的首选方式是手术根治性切除，预后较其他肾细胞癌好，但若伴有肉瘤样变时，预后较差。

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