微小核糖核酸与结直肠癌的关系研究

解放军第306医院（100101）李连勇 屈昌民 梁淑文

结直肠癌是发生于结肠部位常见的消化道恶性肿瘤。研究认为，一些微小核糖核酸与包括结肠癌在内的肿瘤关系密切，可通过不同信号通路直接参与调控肿瘤的发生、发展和转归过程。

1 MicroRNA的来源及作用机制

MicroRNA是由一系列核糖核酸酶III(RnaseIII)内切酶和转运蛋白等加工而成，RNA聚合酶II在细胞核中转录miRNA基因并形成含数千个核苷酸的初始转录本，称为Pri-miRNA。对于新发现的miRNA，一般采用克隆测序的方法。而对于已知的miRNA，现阶段主要有基于核苷酸杂交基础上的方法和基于PCR的miRNA检测方法。基于核苷酸杂交的方法有RNA印迹技术、原位杂交技术、微阵列技术和基于微球的流式细胞术等4种。

2 MicroRNA在结直肠癌中的表达

目前研究已发现多种MicroRNA在结直肠癌组织中异常表达，一部分在癌细胞中较正常细胞表达明显下降如miR-143、miR-145、let-7、miR-34a等，一部分则升高如miR-31、miR-21等。Michael等[1]首先发现在人结肠癌组织中miR-143和miR-145的表达与正常组织的表达明显不同。Ahmed 等[2]则对结肠癌细胞系的MicroRNA进行了筛选。Schetter等[3]利用MicroRNA芯片检测了197例结肠腺癌患者肿瘤组织和非肿瘤组织中MicroRNA的水平，发现两者表达谱明显不同，miR-20a、miR-21、miR-106a、miR-181b和miR-203在肿瘤组织中明显高表达。

3 MicroRNA与结直肠癌发生发展的关系

研究发现，在结直肠腺瘤和癌中miR-135a和miR-135b均上调，而且与APC mRNA低水平显著相关。miR-135a和miR-135b能作用于APC基因3'端，对其进行调控，抑制其表达、诱导其下游Wnt信号通路的活性，从而在结直肠癌发病机制中发挥重要作用。

4 MicroRNA与结直肠癌转移的关系

越来越多的证据显示，在结直肠癌中观察到的一些MicroRNA可能与肿瘤的侵袭性生物学行为有关。随着该领域研究的不断深入，与肿瘤转移相关的MicroRNA被命名为metastamir。在结直肠癌中已明确促进转移的MicroRNA有miR-21、miR-196a。2009年研究发现，miR-196a能够抑制结肠癌细胞中Hox基因家族的HoxA7、HoxB8、HoxC8、HoxD8的表达，并能增强磷酸化的AKT表达从而激活AKT信号通路。miR-196a高表达可促进肿瘤细胞的分离、迁移和侵袭，并且在体外实验中发现，转染miR-196a后的结肠癌细胞能在小鼠形成更大的肺转移瘤。

5 MicroRNA与结直肠癌诊断的关系

通过在25例结直肠癌患者和20例健康人血浆中进行了验证，证实了miR-17-3p和miR-92明显升高，而在10例结直肠癌患者术后降低。在进一步检测了90例结直肠癌患者、20例胃癌患者及20例炎性肠病和50例健康人血浆后，发现miR-92在结直肠癌患者中的表达明显不同于其他组别，其诊断结直肠癌的敏感性为89%，特异性为70%。

6 MicroRNA与结直肠癌预后的关系

研究检测了24例结直肠癌组织及其配对的非癌组织的10条前期筛选出来的MicroRNA，发现miR-200c在肿瘤组织中明显高表达，并且miR-200c明显高表达的患者生存期更短。研究通过对426例手术治疗的结直肠腺癌患者检测了40条MicroRNA相关基因的单核苷酸多态性后，发现miR492 C/G和G/G基因型的患者的无进展生存期明显低于miR492 C/C型的患者。

综上所述，结直肠癌发病率呈逐年上升趋势，随着对MicroRNA在结直肠癌发生、发展中作用机制的深入研究，这类非编码小分子将成为更好认识和攻克结直肠癌的一个重要突破口。