幽门螺旋杆菌感染与相关疾病发病机制的研究现状

樊慧丽 陈玉梅 孙建顺 王丽华

·综述与讲座·

幽门螺旋杆菌感染与相关疾病发病机制的研究现状

樊慧丽 陈玉梅 孙建顺 王丽华

幽门螺旋杆菌;机制,发病

自从 1983年澳大利亚学者Warren和Marshaii首次从胃黏膜活检组织中分离出幽门螺杆菌 (helicobacterphlori,Hp)以来, Hp的研究已成为热点。目前已经确认 Hp与多种疾病密切相关。本文就 Hp感染与多种疾病相关性的发病机制作一综述。

1 Hp感染与胃肠道疾病关系的研究

1.1 Hp感染与慢性胃炎 慢性胃炎患者中 Hp感染率超过95%。Hp相关性胃炎病理机制目前认为[1]:Hp经过某种途径抵达胃黏膜后,与上皮细胞的特异性受体结合,可分泌一种中性粒细胞和单核细胞趋化因子,同时刺激上皮细胞产生白细胞介素 8,形成以中性粒细胞为首,继之巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞的炎细胞浸润。在炎症过程中,由于 Hp具有 SOD和过氧化氢酶等自由基清除剂,而免于中性粒细胞所产生的自由基的攻击,使后者仅对胃黏膜构成损害。Hp在胃黏膜可促进局部血小板活化因子、肿瘤坏死因子和白细胞介素 6等炎症介质的产生或增多,加剧炎症反应。Hp菌株具有空泡毒素,可导致上皮细胞的空泡损害,促进胃黏膜炎症形成。

1.2 Hp感染与消化性溃疡 Hp通过定植于十二指肠内的胃化生上皮,引起黏膜损伤,并导致十二指肠溃疡形成。Hp导致消化性溃疡的致病机制的学说有[2]:(1)胃上皮化生学说;(2)胃泌素 -胃酸学说;(3)介质冲洗学说;(4)“漏屋顶学说”。这些学说还有待于更深入细致的研究。

1.3 Hp感染与胃癌 世界卫生组织已将 Hp感染列入胃癌的第一级致病因子。近年来研究的致病机制可能[3]为:(1)细胞凋亡:Hp可引起胃上皮细胞凋亡增加,使凋亡和增殖失衡,导致胃癌发生。Hp通过与胃上皮细胞系黏附并依赖Ⅳ型分泌系统改变下游信号途径,参与致癌效应。(2)基因突变:Hp感染可能诱导某些参与核酸编码的蛋白异常表达和抑癌基因 p53的累积突变并通过这一潜在机制参与胃癌的发生。(3)环氧化酶 -2的表达:Hp感染可增加 COX-2的表达,COX-2在胃癌的发生、发展过程中起着重要的作用,可能是导致胃癌的机制之一[4]。

1.4 Hp感染与胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤 (胃MALT淋巴瘤) Hp感染为胃MALT淋巴瘤的重要病因,流行病学资料表明[5],胃MALT淋巴瘤患者中 Hp感染率高达 90%以上,根除Hp可以治愈早期胃MALT淋巴瘤。胃黏膜感染 Hp后,Hp毒素和菌体产物刺激胃黏膜中 T细胞和巨噬细胞产生各种细胞因子,这些细胞因子刺激 B细胞增殖,形成淋巴滤泡,这是 Hp诱致胃MALT淋巴瘤发生的可能机制。

1.5 Hp感染与功能性消化不良 (FD) 目前认为 Hp感染所致的胃黏膜炎症可导致胃感觉和运动异常[6]。研究表明,Hp阳性 FD患者胃黏膜中感觉神经肽包括降钙素基因相关肽(CGRP)、P物质水平显著升高,患者胃对容量扩张的感觉阈值明显低于正常人[2]。这些发现为 Hp感染导致胃运动和感觉功能改变提供了病理生理基础。Hp感染仅在部分人中产生消化不良症状或导致 FD,提示 Hp感染可能与 FD有一定关系, FD发病是多因素作用的结果,Hp感染仅是其中的因素之一。

1.6 Hp感染与胃食管反流病(GERD) 有关 Hp与 GERD的发病关系各家报道均不完全一致[7]。有学者认为,Hp感染影响胃食管反流病的机制可能与如下几方面相关:(1)影响食管下端括约肌功能;(2)影响胃酸分泌,胃体部 Hp感染造成胃壁细胞损伤,甚至引起或加重萎缩性胃炎而诱发酸分泌减少,使胃内 PH值降低;(3)幽门螺杆菌可能通过减少以胃体部炎症为主的患者胃反流潜力而使敏感人群避免胃食管反流病及其并发症的发生。

1.7 Hp感染与肠易激综合征 Gerards等[8]通过使用直肠球囊恒压扩张而在肠易激综合征患者中产生腹部不适症状的主要发生在 Hp感染的患者中,可知 Hp感染可能参与引发患者的肠易激综合征,但这一结论目前尚未得到证实。

1.8 Hp感染与结肠息肉 结肠息肉尤其是腺瘤性息肉被认为是结肠癌的癌前状态。近年来研究发现 Hp可能与结肠癌、结肠息肉的发病有关,但尚无定论。Hp感染可能导致结肠息肉甚至结肠癌的机制主要是与胃泌素及环氧合酶 2有关[9-11]。胃泌素具有调节胃酸分泌和促进消化道黏膜上皮增殖、促消化道肿瘤细胞增殖和转移的作用。胃泌素通过与胃泌素/胆囊收缩素 2受体(CCK-2R)作用,阻断多种抑癌基因的活化,从而在结肠息肉癌变过程中起重要作用。另外,COX是前列腺素合成限速酶,病理状态下COX-2的表达可以促进肿瘤细胞的增殖、抑制细胞凋亡,促血管生成因子释放、抑制内皮细胞凋亡、激活基质金属蛋白酶等,从而引起内皮细胞增殖,诱导肿瘤血管形成。

2 Hp感染与胃肠道外疾病关系的研究

2.1 Hp感染与不明原因的缺铁性贫血 ( IDA) Hp感染导致IDA的机制:(1)Hp生长繁殖消耗铁使机体对铁的需求增加。(2)Hp可降低胃酸分泌和维生素 C浓度,减少肠道铁吸收,最终导致缺铁性贫血的发生。(3)Hp感染使胃和十二指肠黏膜上皮细胞渗透性增高,引起铁和含铁蛋白从胃和十二指肠黏膜中流失。(4)一氧化氮合成酶活性增强,抑制血红蛋白的合成。

1 杨建民,祝金泉.幽门螺杆菌感染与胃肠道疾病的相关性研究进展.江西医学院学报,2009,49:135-137

2 刘玉兰,胡大一主编.消化内科.第 1版.北京:北京科学技术出版社,2010.3.

3 张旭,杨清峰.幽门螺杆菌与胃癌关系的研究进展.淮海医药,2009, 27:465-468.

4 刘改芳,姚希贤.幽门螺杆菌致癌机制中环氧合酶 -2的作用.河北医科大学学报,2006,27:146-149.

5 张莉,付晓霞.幽门螺杆菌感染研究现状.中国煤炭工业医学杂志, 2009,12:1327-1328.

6 刘文忠.幽门螺杆菌感染与功能性消化不良.临床消化病杂志, 2006,18:721.

7 王睿,贺佳.胃食管反流病的流行病学研究进展.第二军医大学学报,2006,27:733-735.

8 Gerards C,Leodolter A,Glasbrenner B,et al.H.Pylori Infection and Visceral Hypersensitirity in Patients with Irritable Bowel Syndrome.Dig Dis,2001,19:170-173.

9 刘模荣,赵逵,王红,等.胃泌素和 COX-2在结肠腺瘤中的表达及意义.中国肿瘤临床,2008,35:206-209.

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11 Sansbury LB,Millikan RC,Schroeder JC,et al.COX-2 polym orphism,use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs,and risk of colon cancer in African Americans(United States).Cancer Causes Control, 2006,17:257-266.

12 扎拥.地区冠心病与幽门螺杆菌感染相关性研究.中华保健医学杂志,2009,11:216-217.

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16 Pliego Reyes Ci,Jimenez Saab N,Gomez Vera I.Association between chronic urticaria and helicobacter pylori.RevAlergMex,2007,54:111-115.

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R 378.2

A

1002-7386(2011)03-0441-02

10.3969/j.issn.1002-7386.2011.03.073

053000 河北省衡水市哈励逊国际和平医院消化科

2.2 Hp感染与特发性血小板减少性紫癜 (ITP) 其可能的发病机制为:(1)幽门螺杆菌细胞毒素相关基因 A蛋白与血小板抗原间产生交叉反应;(2)免疫紊乱研究认为 Hp感染导致 ITP发生与 Th1/Th2免疫失调有关;(3)宿主遗传的易感性宿主遗传因素人类白细胞抗原Ⅱ(HLA-Ⅱ)类系统与 Hp相关 ITP的遗传易感性有关;(4)Hp Lewis抗原和 Hp尿素酶B的作用有关。

2.3 Hp感染与冠心病 目前研究显示[12],Hp感染导致冠心病可能与以下机制有关:(1)直接作用于动脉壁,引起局部炎症反应,导致内皮细胞损伤及功能障碍,促进血管平滑肌细胞增殖;(2)长期持续炎症,抗体交叉反应的间接作用;(3)通过改变已知的或可疑的冠心病危险因素:升高血 TG浓度、降低HDL-C浓度;(4)促进凝血、促使同型半胱氨酸聚集等。通过上述机制,最终导致动脉粥样硬化的形成和发展,甚至使粥样斑块破裂及血栓形成。

2.4 Hp感染与脑梗死 Hp感染是脑梗死发生的重要危险因素[13,14]。脑梗死患者中 Hp-IgG的阳性率较正常人高[15],提示 Hp感染可能与脑梗死的发生密切相关。Hp感染可通过: (1)引起脂质代谢紊乱,促进动脉粥样硬化斑块形成;(2)Hp感染所致胃炎可能导致叶酸和B族维生素吸收障碍,而B族维生素和叶酸在半胱氨酸的代谢中起重要作用,它们的缺乏可能造成高 HCY血症,HCY参与了内皮损伤、平滑肌细胞增殖的过程;(3)Hp感染引起体内炎性因子 hsCRP水平升高,从而诱导血管内皮损伤,而在动脉粥样硬化的发生中起作用,从而促进脑梗死的发生。

2.5 Hp感染与慢性荨麻疹 荨麻疹是一种常见的以反复出现风团伴轻重不一的瘙痒为特征的皮肤黏膜过敏性疾病。荨麻疹可分为急性和慢性。近年来国内外学者研究发现[16],慢性荨麻疹的发生与 Hp感染有关。关于 Hp感染诱发慢性荨麻疹的机制,目前尚不明了。

2.6 Hp感染与肝硬化 卢琳琳[17]等发现肝硬化伴有 Hp感染者血清 IL-8、 IL-18、NO、ET和内毒素水平明显高于无 Hp感染者。另发现肝硬化患者血清内毒素水平升高,并认为 Hp感染与肝硬化和肝硬化并发肝癌患者的高动力循环及其门脉高压的形成相关。

2.7 Hp感染与胆囊结石的形成 近年来关于 Hp在胆囊结石形成的作用研究结论尚不统一。Neri等[18]研究发现,在胆管内出现 HpDNA和抗原蛋白同时也可能有相同原型的 Hp存在于胆管和肠道内,认为肠道可能是胆管感染的细菌来源地。张万星等[19]研究 Hp感染胆管可使胆囊结石患者胆囊壁中 CCK -A受体基因表达下降,从而导致胆囊排空障碍,认为胆囊 Hp感染可能参与了胆囊结石的形成。

2.8 Hp感染与糖尿病 糖尿病伴胃轻瘫患者 Hp感染率增高。糖尿病患者自主神经病变造成胃动力不足是促使 Hp在胃肠道大量定植的促进因素。由于食物在胃内滞留时间延长,刺激胃泌素和胃酸分泌,进而造成胃肠蠕动减慢,使胃黏膜更适宜于 Hp生长[20]。

2.9 Hp感染与妊娠剧吐(HG) 近年有研究提示,HG可能与Hp感染有关。有研究认为,在早孕期间,由于类固醇激素水平上升,导致水钠潴留,细胞内、外液体比例失调,从而引起孕妇体内酸碱度变化。在胃肠道,这种变化可能导致孕妇潜在的 Hp感染的发作,引起炎性反应,临床上出现恶心、呕吐等症状[21]。

2010-10-13)