辛伐他汀片剂处方工艺研究

杜君美，任秀杰，徐 亮

（浙江瑞新药业股份有限公司，浙江 丽水 323000）

辛伐他汀为白色或类白色粉末或结晶性粉末，在乙腈、乙醇、甲醇中易溶，在水中不溶。辛伐他汀片（薄膜包衣）为调节血脂药，密闭贮藏，应在30℃以下保存，防止瞬间温度超过50℃。该药已有国家药品标准品种，规格有5 mg/片、10mg/片、20mg/片[1]，国内有浙江京新药业股份公司等生产销售的辛伐他汀片。笔者对辛伐他汀片剂按已有国家标准（化学药品注册六类）品种进行了开发研究，制剂规格为10mg/片。现将其处方工艺研究报道如下。

1 仪器与试药

HLSG220B型高速混合制粒机；GFG－120型高效沸腾干燥机；SYH－1000型三维运动混合器；ZP37－A旋转压片机；BGB－75B型包衣机；RB－120A型蠕动泵；SYW－250B型药品稳定性试验箱；ZB－1C型智能崩解仪；RCZ－8A型智能药物溶出仪（天津大学精密仪器厂）；岛津和Waters高效液相色谱仪。辛伐他汀（浙江京新药业股份有限公司）；交联聚乙烯吡咯烷酮（CPVP，ISP公司）；乳糖（上海华茂乳制品有限公司）；叔丁基－4－羟基－茴香醚（BHA，食品添加剂，上海冠生园益民食品有限公司）；枸橼酸（无锡市第二制药厂）；聚维酮K30（PVPK30，博爱新开源制药有限公司，临用前制成10％PVPK30乙醇溶液）；微晶纤维素、硬脂酸镁、胃溶型薄膜包衣粉（淮南山河药用辅料有限公司）。

2 方法与结果

2.1 稀释剂选择

考虑到主药的热不稳定性，采用辅料先制粒再外加药物的制备工艺，可避免常规制粒过程中的药物颗粒加热干燥步骤。先设计3个处方，对常用稀释剂微晶纤维素、可压性淀粉和糊精进行考察，以颗粒的可压性、颗粒流动性（休止角）、片重差异等作为主要考察指标。结果见表1。可见，处方1的可压性、流动性、外观色泽、片重差异均略好于处方2和处方3。因此，选择微晶纤维素联用乳糖作为片剂的主要稀释剂。

表1 稀释剂选择试验结果（共制成1 000片）

2.2 崩解剂用量筛选

辛伐他汀在水中不溶，处方研究时需重点关注制剂的崩解特性。CPVP为一新型崩解剂，具有强烈的毛细管作用，遇水能迅速将水引入，促使其网络结构膨胀而产生崩解作用，且吸水后不形成胶状溶液，不影响继续崩解[2]。因此在处方1的基础上，以CPVP作为崩解剂设计处方，并对其用量进行筛选。制备工艺仍采用辅料先制粒再外加药物的方法。结果见表2。可见，处方中加入不同量的CPVP后，片剂的崩解性能均有明显改善，处方4，5，6的崩解时间为30 s左右。因此，选择处方4，即每片含崩解剂CPVP 5mg。

2.3 抗氧剂用量筛选

由于主药的不稳定性，默克公司销售的辛伐他汀片剂（ZOCOR®）中添加叔丁基 －4－羟基 －茴香醚（butylatedhydroxyanisole，BHA）作为保护剂。枸橼酸与BHA合用可增强BHA的作用，因此枸橼酸常用作BHA的增效剂[3]。在处方4的基础上，以枸橼酸为增效剂设计处方，在50℃和70℃温度条件下，对处方4，7，8，9进行考察。以片剂的含量变化为主要指标，考察BHA不同用量对制剂稳定性的影响。制备工艺仍采用辅料先制粒再外加药物的方法，即按处方量称取乳糖、枸橼酸及处方量4/5的微晶纤维素，混合均匀，制粒；再按处方量称取主药、BHA和CPVP、剩余的微晶纤维素，混合均匀，加至空白颗粒中，混合均匀，加入硬脂酸镁适量，混匀后压片。抗氧剂采用外加。试验结果见表3和表4。可见，BHA联用枸橼酸可明显提高制剂的稳定性。处方4不加抗氧剂，制剂主药含量下降明显。从BHA不同添加量考察，处方9较处方7和处方8稳定，但处方9中BHA的用量比处方8增加1倍，而稳定性未见显著增加，因此最终选择处方8为目标处方。

表2 崩解剂筛选试验结果（共制成1 000片）

表3 抗氧剂用量筛选试验结果（共制成1 000片）

表4 高温对各处方稳定性的影响（相对含量，％）

2.4 制备工艺筛选

国家药品标准规定，辛伐他汀原料应密闭、充氮、阴凉处保存，提示原料药遇热不稳定。其制剂过程应尽量避免涉及加热、干燥等制备工艺，尤其是湿法制粒，需要比较长的加热干燥过程。因此，在处方研究中选用辅料先制粒后再与主药混合的制备工艺，但理论上讲，粉末直接压片是比较理想的片剂制备方法。以处方8为目标对两种制备方法进行了比较。

湿法制粒工艺：各辅料分别粉碎、过80目筛、干燥，备用。按处方量称取乳糖、枸橼酸及处方量4/5的微晶纤维素，混合均匀，用10％聚维酮的75％乙醇溶液制粒，干燥，整粒，备用。按处方量称取主药、交联聚乙烯吡咯烷酮、叔丁基－4－羟基－茴香醚及剩余的微晶纤维素，按等量递增法混合均匀，加至上述已制备的颗粒中，混合均匀，中间体检测，加入硬脂酸镁适量，混匀，压素片。

粉末直接混匀压片：按处方量称取各辅料，按等量递增法混合均匀，中间体检测，加入硬脂酸镁适量，混匀，压素片。

两种制备方法考察结果见表5。结果显示，粉末直接压片所制得的片剂，颗粒流动性、片重差异较大，片剂得率较低，因此，最终确定辛伐他汀片剂（素片）的制备工艺是先湿法制空白颗粒干燥，再加药物混匀压片。

表5 不同制备工艺比较

2.5 素片薄膜包衣工艺

采用常规的薄膜包衣工艺，以素片增重3％为指标。包衣粉的用量约为片心重的3％，纯化水的用量约为包衣粉用量除的82％再减去包衣粉的用量。在带蠕动泵的不锈钢桶内加入所需量的纯化水搅拌，将称好的包衣粉缓缓加入旋涡中，开始时转速要快，不要使包衣粉成团，加完后降低转速、维持旋涡，搅拌均匀。片心置包衣机内，各项准备工作做好以后开始包衣，开启蠕动泵再按“喷浆”进行喷浆，视情况慢慢调整包衣机的转速到8 r/min左右，喷浆时出风温度控制在45～55℃之间。喷浆过程中操作人员应仔细观察喷头是否堵塞，温度是否正常，药片有无粘连，药片表面是否致密光洁、平整等。最后冷却、出片，得光洁的薄膜包衣片。

3 讨论

通过处方工艺研究，最终确定处方8为目标处方，同时结合先制空白颗粒再外加药物的工艺制备辛伐他汀片。根据所确定的片剂处方和制备工艺进行放大，共试制3批样品（10mg/片），产品质量符合2005年版《中国药典（二部）》质量标准要求，加速试验和影响因素试验结果均提示样品较稳定。薄膜包衣粉可选用醇溶性或水溶性，考虑到药用乙醇在使用过程中的安全性，纯化水更简便经济，因此首选水溶性胃溶型薄膜包衣粉。

[1]WS1－（X－066）－2003Z，中华人民共和国卫生部国家药品标准[S].

[2]张光杰.药用辅料应用技术[M].北京：中国医药科技出版社，1991：191.

[3]罗明生，高天惠.药剂辅料大全[M].成都：四川科学技术出版社，1993：529.