均匀设计法优选苍术油滴丸的制备工艺

赵 颖，宋 丹，郑一敏，胥秀英，傅善权

（1.重庆理工大学药学与生物工程学院，重庆 400054； 2.重庆市药品技术评审认证中心，重庆 400014）

苍术为菊科植物茅苍术 Atractylodes lancea（Thunb.）DC.或北苍术A.chinensis（DC.）Koidz的干燥根茎，性温，味辛、苦，归脾、胃、肝经，功效燥湿健脾，祛风散寒，主治脘腹胀满、泄泻、水肿、风湿痹痛、风寒感冒、雀目夜盲等症。现代药理学研究表明，苍术有抗菌抗病毒作用[1]、保肝作用[2]、促进成骨样细胞增殖[3]、镇痛镇静作用等，其有效成分主要为挥发油，临床疗效确切。本课题组在前期研究中，以茅苍术为原料，通过超临界流体萃取，得到苍术超临界CO2萃取物，并对萃取物进行气相色谱－质谱（GC－MS）分析[4]，确定了各成分相对含量。中药滴丸剂是近年来发展较快的新型固体剂型，释药速度快，可增加药物的稳定性，减少刺激性，提高生物利用度，同时还有操作简便、工序少、周期短、成本低等优点。笔者进行了苍术油滴丸的制备工艺研究，为苍术资源的更深层次开发利用和新制剂的研究提供依据。

1 仪器与材料

DW－1型滴丸机（江苏泰州市制药机械二厂）；水浴锅；AUW－220D型电子天平（日本岛津）；游标卡尺；PJ－3型片剂四用测试仪（天津市国铭医药设备有限公司）。苍术挥发油（超临界CO2萃取）；聚乙二醇6000（PEG 6000）、聚乙二醇4000（PEG 4000），液体石蜡，二甲基硅油均为药用级。

2 方法与结果

2.1 制备方法

采用熔融法进行制备。按试验方案称取计算量基质，水浴熔融后，与计算量药物搅拌均匀，迅速转移至滴丸机的贮液器中；贮液器夹套用各试验相应料液温度的恒温油浴保温。固定其他因素，冷却液液体石蜡（相对密度0.835～0.855），冷却柱长1.0m，冷却剂温度10～15℃，滴速30粒/min，按表1所示试验条件滴制；滴制完成后，取出滴丸，沥干，吸除表面冷却剂，装瓶密闭，备用。

2.2 评价指标和评分标准

从各号试验样品中，随机抽取20粒，并测量各粒滴丸的最长径 L和最短径 S，用公式Y=（S/L）计算，作为圆整度的测评值。从各号试验样品中，随机抽取20粒，称取20粒总重、各粒丸重，计算平均丸重、标准差及 RSD，取 RSD值作为丸重差异的测评值。按2005年版《中国药典（一部）》附录ⅫA方法测定溶散时限。圆整度（Y1）：各号试验按公式Y=Yi×100进行计算。丸重差异（Y2）：各号试验按公式Y=102.29－Y进行计算。溶散时限（Y3）：各号试验按公式Y=102.6－Yi进行计算。圆整度（Y1）作为外观评价指标单独记分，Y2和 Y3指标的权重系数定为5∶5，得到综合评分S。

2.3 试验设计

待考察因素和水平用均匀设计表U6（64）进行试验安排。见表1。

表1 均匀试验设计表

2.4 数据分析

以丸重差异、溶散时限和圆整度作为评价指标的评分结果见表2。将所得结果输入计算机，数据用DPS数据处理系统对综合评分及圆整度结果进行分析，结果见表3。从表3中可看出，Y1和 S的方程均为P＜0.05，方程均有显著性意义。综合Y1和 S两项指标进行分析，可得到苍术油滴丸的制备工艺最优条件为：药物用量（X1）为15％，PEG 4000∶PEG 6000（X2）为60∶40，料温（X3）为70℃，滴距（X4）为2 cm。

表2 评分结果

表3 圆整度（Y1）和综合评分（S）分析结果

2.5 验证试验

按上述优化得到的制备工艺条件制备3批苍术油滴丸，并测定各项指标。结果见表4。用最佳工艺条件制得3批滴丸，其外观微黄，味微苦，表面光滑，大小一致，溶散时限5min内全部通过筛网，符合药典规定，证明最佳工艺条件稳定、可行。

表4 苍术油滴丸工艺验证试验

3 讨论

均匀设计具有考察水平多、试验次数少的优点，常用于提取工艺、制剂配方、成型工艺等方面的研究。影响滴丸制备成型的主要因素有基质与药物的配比、基质的种类、冷却剂的种类、冷却温度等。根据苍术油性质和滴丸剂特点，选择药物百分比、混合基质的比例（PEG4000∶PEG6000）、料液温度以及滴距4个因素，在预试验基础上，为减少试验次数，采用均匀设计法进行苍术油滴丸的制备工艺进行优选。重复验证试验表明，优选的最佳工艺条件稳定、可行。

滴丸的成型和质量受多种因素的影响。滴丸质量评价的一个重要指标是丸重差异的衡量，丸重差异越小，含量分布越均匀，剂量越准确。本试验以每粒滴丸最短径与最长径之比反映滴丸的圆整度、丸重差异（RSD％）和溶散时限为评价指标，避免了人为评价等主观因素，使结果更可靠、合理。

在预试验中，选择了液体石蜡和二甲基硅油作为冷凝液滴制滴丸，发现以二甲基硅油作冷凝液时，滴丸的圆整度虽好，但沉降速度极慢，易发生粘连；而用液体石蜡为冷凝液，可获得满意的沉降速度和圆整度，且生产成本较低。本工艺制备简单，适用于实验室小量制备和放大生产。

[1]徐小平，李桌成，肖建德，等.苍术消毒剂杀菌性能的实验观察[J].中华医院感染学杂志，2003，13（9）：843.

[2]Hwang JM，Tseng TH，Hsieh YS，et al.Inhibitory effect of atractylon on tert－butylhydroperoxide induced DNA damage andhepatic toxicity in rathepatocytes[J].Arch Toxicol，1996，70（10）：640.

[3]殷俊芳，黄宝康，吴锦忠，等.苍术挥发油对成骨样细胞增殖的作用[J].时珍国医国药，2008，19（6）：1 318－1 319.

[4]赵 颖，宋 丹，江怀仲，等.GC－MS联用技术分析苍术超临界CO2萃取物成分[J].中成药，2008，30（12）：1 819－1 821.