超细粉体技术在中药制剂中的应用

2011-04-09王春花

中国药业 2011年10期

王春花

（湖南科技职业学院轻化工程学院，湖南长沙 410118）

随着现代科学的发展和《药品生产质量管理规范》的广泛实施，粉体的理论和处理方法不断被引入固体物料的各单元操作中，使固体药物制剂的研究、开发和生产从盲目性和经验模式走上了量化控制的科学化、现代化轨道，为固体制剂的处方设计、生产过程控制及质量控制等方面提供了重要的理论依据和试验方法。因此，粉体技术日益受到药学工作者的关注。超细粉体技术[1]是目前各国较热门的一种新化学工程技术，始于20世纪70年代，在制药工业中有着广泛的发展前景。在此对超细粉体技术在中药制剂中的应用进行了介绍，并就其对药物制剂质量和工艺过程的影响进行了分析。

1 概述

目前国外将粒径小于3μm的粉体称为超细粉体[2]。超细粉体技术是指制备与使用超细粉体及其相关的技术，研究内容包括超细粉体的制备、分级、分离、干燥、表面改性、粒子复合、粒度测量、制造及储运过程中的安全技术等[3]。超细粉体技术又称超微粉碎技术、细胞级微粉碎技术[4]，这是一种纯物理过程。它能将由传统粉碎工艺得到的动、植物药材粉末中位粒径，从约75μm提高到5～10μm以下。该技术已逐渐在中药制剂中得到广泛的应用，尤其是药物超细颗粒在外用药、内服药及混悬液针剂中的使用，可进一步提高药物在体内的吸收，增强药物疗效。中药经细胞级微粉碎后，细胞破壁，可大幅度提高药效。药物吸收状态的改善，减少有些药物的剂量仍可保持生物等效，这对于贵重药物和资源匮乏的药物品种具有特殊意义。因此，在制药业中引入超细粉体技术是中药发展的必然。但是，采用超细粉体技术使药物微粉化，对药剂的质量和药物制剂的工艺过程也会产生一定的影响[5]。

2 用于中药制剂的主要优势

2.1 有利于提高药物的生物利用率

中药材绝大部分来源于动植物。一般情况下，药用有效成分主要存在于细胞内，在细胞完整无损时有效成分只有透过细胞膜（壁）后才能被利用。应用超细粉体技术可使药材细胞破壁[6]。采用超细粉体技术得到的原生药超微粉体原料，药材的破壁率大于95％[7]，大大提高了药物的生物利用度和疗效[8]。中药进行超细粉碎实现药材细胞破壁后，细胞内的有效成分被暴露出来，因此药效大幅提高且起效迅速。特别是对于质地坚硬致密的药材，超细粉碎破壁后可免除溶剂穿透细胞壁进入细胞内将药效成分溶出的漫长过程和障碍，故存在更有利于缩短提取时间、降低用量的可能性。杨晓强等[9]研究发现，与用60目的红参粗粉在90℃加热回流提取1h相比，300目的红参超微粉在50℃下以微粉动态提取机提取10min，人参皂苷Rb1、人参皂苷Re的收率增加了64.7％。张爱军等[10]研究发现，丹参超微粉产品有效成分丹酚酸B的提取率远高于常规粉碎产品，且前者只需采用超声即可溶出大部分有效成分，尤其适用于热敏性物质的提取。王晓炜等[11]在研究柳松菇多糖的提取分离时，发现超细粉体技术工艺有利于相对分子质量较高的胞内多糖Ⅰ溶出，其含糖量可达78％；而未经粉碎的块状药材中提取的多为相对分子质量较低的多糖Ⅱ，其含糖量仅为42.9％。另一方面，应用超细粉体技术又可大量节约药材，较充分地发挥药效，使全成分入药成为可能。超细粉碎的最终产物是超细粉体，其具有一般颗粒所不具备的特性[6]，如良好的溶解性、分散性、吸附性、化学反应活性等。因此，采用超细粉体技术可望减少以原药粉入药的传统制剂（大蜜丸、散剂等）的服用剂量，同时也有利于开发剂量小的新剂型。研究表明，无论是内服药还是外用药，超细化处理后的使用效果都大大提高。如中华鳖甲经超细粉体技术后，能提高小鼠溶血素抗体积数水平及小鼠巨噬细胞吞噬功能[12]。

2.2 有利于提高药效

在超细粉体过程中，经控制可不产生过热现象，同时粉碎速度较快，有利于保存生物活性成分，从而提高药效。杜晓敏等[13]研究发现，相同剂量时，用超细粉体技术制成的糖泰胶囊药效作用强于传统粉碎工艺，前者小剂量组对正常小鼠的血糖降低作用与后者大剂量组几乎相同；相同剂量时，超细粉体技术比其他方法生产的桂附地黄丸药效作用更明显。邵陆[14]在研究超细粉体技术对芩连胶囊药效学的影响过程中，显微镜检发现超细粉体技术生产的芩连胶囊中原生药粉黄连、赤芍的细胞组织结构均被破坏；在体内抗菌作用方面，超细粉体技术制成的芩连胶囊强于传统粉碎工艺制成的芩连胶囊和芩连片。

2.3 有利于节约资源

采用一般的机械粉碎，纤维性较强的药材在粉碎过程中会产生大量残渣，造成原药材的浪费。而经超细粉体技术处理的药材，可不再经浸提等处理，简化了提取过程，最大限度地利用了原药材。因此，对于一些贵重药材及一些来源稀少、价格昂贵的保健滋补中药，如人参、珍珠、三七、玳瑁、天麻、全蝎、羚羊角、鹿角、灵芝、冬虫夏草、沉香、鳖甲、花粉、孢子类等，应用超细粉体技术将其加工成超细粉体，可以减少资源浪费，提高吸收率与疗效。

3 对药物制剂质量和工艺过程的影响

3.1 中药制剂质量

对于固体制剂的质量控制，重量差异、混合均匀度、片剂的强度等多与粉体操作有关，而崩解时限、溶出度和生物利用度则与药物处方中各种物料的粉体性质有关。由于中药超细粉体的特点，在超细粉体技术过程还存在诸多影响因素，同一设备、同一粉碎工艺要达到同一细度超细粉体的要求还有难度。事实上，并非所有药物都是粒度越小越好，应通过试验确定单味药材和复方制剂的最佳粒径[6]。

羚羊角超细粉体化后可以提高羚羊角水溶性蛋白质的溶出[15]。对六味地黄丸进行超细粉体技术，其溶出度也明显提高[16]。蔡光先等[17]试验发现，人参、红参、西洋参、三七等含人参皂苷类成分的药材经超细粉体技术后，人参皂苷的浸出量明显优于其传统饮片。但何亚辉等[18]报道，微粉化使沉香的挥发性成分损失较重。这说明对于不同药材的粉碎粒度，应该视药材的性质而定，而且超细粉体技术与普通粉碎技术在提取时间、提取方法、显微鉴别等方面均有差异。

江苏南京中山制药厂金顺福等[19]报道了超细粉体技术在中药颗粒剂中的应用，药材经预处理后，采用TC20型超微粉碎机将薏苡仁和炒白术药材粉碎成超细粉，直接入药，制成颗粒剂，制剂成型好，服用时无砂粒感。药材超细粉在仁术健胃颗粒中的应用，是中药颗粒剂制法的创新，既节省了辅料，又保留了药材的有效成分，有利于制剂成型及改善颗粒剂的稳定性。

3.2 工艺过程

由于粉末直接压片工艺[20]具有显著的技术优点和巨大的经济潜力，目前已成为制药企业，特别是国外大型制药企业改造生产线的重点和趋势。制约粉末直接压片工艺广泛应用的最大障碍，还是来自于原辅料自身的粉体学控制（如可压性、流动性、稀释潜力、含量均一性、润滑敏感性等）、生产效率（如压片速度）和生产线利用率等。药材微粉化后会给制药作业带来一些不利因素，如粉尘的飞扬、粉体的团聚和流动性问题等。同时，药材微粉化也会给其后续工序带来一定的困难，如超微细粉经溶剂提取后，液体、固体难以分离；若将中药超细粉体进一步加工成散剂、胶囊、片剂等其他剂型时，则会出现粉体流动性差、分剂量不易准确、粉体吸湿性强等问题；将中药超细粉体进行全粉末压片时，会出现片子不易成型，片重差异不合格，制成的片剂硬度、脆碎度不够，崩解不合格，甚至指标成分溶出困难等问题。

超细粉碎中药并非越细越好，要根据客户或工艺的要求控制好粉体的物理指标，诸如粒度大小和分布、粒子的比表面积、松装密度和敲紧密度、流动性、崩解性等。因为粉体太细小，流动性就差，表面黏着力强，密度小，致使难包装、难制粒、混粉不易均匀、制剂装量差异大、崩解慢。为得到满意的粉体，可以通过调节粉碎压力、进料速度、出料速度、进料粒度、分级等手段达到目的。中药超细化后，粉碎后中药表面黏着力强，制粒时会产生聚集现象，工业化生产时粉体易黏附于粉碎腔（特别是含水量高的药物）、堵塞气孔而影响粉碎效果，必须定时予以拆洗。由于粉碎腔、出料管道、分级机、收集器也容易吸附粉体，会造成一定的浪费。采用多种方法相结合的粉碎法进行超细粉碎时，可先用机械法进行粗粉碎，再用气流粉碎机超细粉碎，必要时可加入适量分散剂。

超细粉体技术是涉及多学科的高新粉碎技术，应用于中药领域也还存在着不少工艺、质量控制等方面的问题[21]。结合粉体制备工艺的一般流程和中药材自身的特点，主要的工艺参数筛选和优化内容至少应包括：欲超细物料的含水量（与物料的干燥预处理相关）；粉碎工艺参数，如气流粉碎的主要技术参数，即空气压力、空气流速、粉碎室直径耗气量、处理量、给料粒度、给料速度等；粉体分级参数，如旋风分离器的转速、加料量、二次风量等。

4 超细粉体技术特点及设备

实际工业生产中，常先用传统方法将药材进行粗粉碎预处理，经筛分后，再进一步超细粉碎，达到要求的粒度规格（分级）。中药超细粉体技术的应用，带来了中药传统剂型的革新和发展，拓宽以生药入药的剂型。

超细粉碎过程的关键，是根据生药的物理特性判断合适的粉碎力场，从而选择最有效的超细粉碎设备[22]。目前，中药的超细粉碎方法主要有机械粉碎、振动粉碎和气流粉碎，已有多种国产超微粉碎生产工业设备销售，包括振动磨粉碎机、机械剪切式粉碎机、低温粉碎机、气流粉碎机，以后两者在制药工业上的应用较广泛，而气流粉碎机中又以流化床式气流超微粉碎机应用最广。如北京某机械设备公司的科研人员针对传统流化床式超微气流粉碎机存在能耗较高、效率偏低的缺陷，成功研制出了新一代“三维立体喷射”流化床式气流超微粉碎机——医药级WLFM－P专用机型。机械粉碎因粉碎过程中易发生“温升”现象，对热不稳定的药物不宜选择。振动磨通过高频振动来粉碎物料，并可与冷冻粉碎结合，将温度控制在0℃以下，特别适合一些对热敏感的药物。气流粉碎则通过超音速气流对物料进行撞击粉碎，粉碎粒度可达1～10μm，是目前最细的物理加工方法，具有耐热、无污染、精度高等特点。

机械法超细粉碎又可分为干法粉碎和湿法粉碎，根据粉碎过程中产生粉碎力的原理不同，干法粉碎有气流式、高频振动式、旋转球（棒）磨式、锤击式和自磨式等几种形式，湿法粉碎主要是胶体磨和均质机。各自的特点如表1所示[22]。

表1 机械法超细粉碎的分类与特点

5 发展趋势及展望

现代超细粉体技术是对药物进行微观组合，充分利用微粉化、复合化、精密化、表面改性及粒子设计技术使药物达到最高水平，在这方面可研究利用的技术空间十分广阔。该技术的深入研究及应用，对中药来说将是新的技术增长点及新的经济增长点。国外在微粒和纳米粒方面的进展十分迅速，控释药的出现就是其中的典型。超细粉碎技术的应用，可以拓宽以生药入药的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、软膏剂、吸入剂、膜剂等，也可促进先进制剂技术（如固体分散技术、药物缓释技术等）在这些“生药”剂型中的应用。总之，超细粉体技术在中药制剂中的应用将使中药的发展进入新的阶段。

在超细粉体技术不断发展的同时，也遇到了一些问题：溶解度不会随着药物粒度的减小而无限增大，因此应根据具体的药材确定最佳的粉体粒度，才能更好地发挥技术优势；在解决超微粉碎设备及粉体作业相关技术的同时，还需建立和完善药物粉体颗粒的质量评价体系；采用超细粉体技术制备的微粉比表面积大、表面能高，使粉体处于非稳定状态，对药物的超细粉体动力学原理还有待研究。今后，应对超细粉体的工艺技术、质量标准、量效学、临床疗效、安全性及药代动力学进行系统研究。

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