肾功能不全对人体药物代谢动力学的影响

刘延锦，张胜军，韩 娜，娄安峰

(1.郑州大学第一附属医院 护理部 河南 郑州 450052;2.河南省高等学校重点开放实验室 河南 郑州450052)

药物代谢动力学是研究药物在体内过程定量规律的科学，肾脏作为药物代谢的重要器官，大多数药物的吸收、蛋白结合、分布、代谢转化及排泄过程都与其有关。肾功能不全(renal insufficiency，RI)是指由多种原因引起的肾小球严重破坏的临床综合症候群。研究［1］显示RI不仅影响药物的药物代谢动力学过程，且直接影响药效，加重其毒副作用，而药物超负荷又可使肾功能进一步恶化，最终形成恶性循环。从20世纪60年代，肾功能不全对药代动力学的影响开始逐渐被人们关注，随着研究的不断进展，已经逐渐引起了国内外学者的重视。张袁超博士曾经总结FDA 5年(2003－2007)94种新药申报资料［2］，其中57%的新药申报材料中有关于肾脏损伤研究数据，44%的新药申报材料中有关于肾脏透析患者的药代动力学的数据，41%的新药申报材料中包含了对慢性肾衰竭(CRF)病人调整用药剂量的建议。深入研究药物肾损害，对降低临床前新药开发风险、CRF患者临床合理用药、早期发现不良反应及根据参数变化调整给药剂量和给药方式等有效防治措施，最大限度地保证药物的效果和减少不良反应，对肾功能不全患者的药物治疗有重要意义［3，4］。本文就肾功能不全对药物代谢动力学影响的最新进展作一简要综述。

1 肾功能不全对药代动力学的影响

近年来，许多学者对肾功能改变及其对药代、药效和药物毒副作用的影响及其机制进行了大量研究［5－9］，各种结论不一。由最初认为急、慢性肾衰竭时需要及时调整药物剂量，并且将其作为临床药物代谢动力学的基本原理，到后来，推测主要经肝脏代谢的药物，在肾功能不全时药代动力学不会受到影响，故不需要做剂量的调整。然而，最近几年不断出现的许多新的研究结果又使这种推测受到质疑，许多学者发现，慢性肾功能衰竭时对药物的代谢和运转，包括在肝脏、肾脏和肠道的过程都有影响，对主要经肾脏排泄的药物，以及经肝脏、肠道等途径排泄的药物都有影响，尤其对治疗窗较窄的药物影响更甚。

1.1 主要经肾脏途径排泄的药物 肾功能不全时，对于排泄途径主要为经肾排泄的药物而言，其药物代谢动力学参数主要表现为药物消除半衰期(t1/2)不同程度的延长，药时曲线下面积(AUC(0－t)及 AUC(0－∞))不同程度增加，药物清除率(Cl)下降［5，7，10］。有报道［11］对20名肾功能不全受试者进行研究，CKD1-3期组与CKD4～5期组分别单次静滴1 000 mg头孢呋辛后，发现CKD 4～5期患者较 CKD 1～3期，t1/2明显延长，AUC(0－t)及 AUC(0－∞)明显增加;而药物清除率(Cl)、表观分布容积(Vz)及12 h尿药累积排泄率均明显降低。另有报道［12］将12例不同肾功能状态伴感染的病人分为肾功能正常组与肾功能衰竭组各6例，分别静脉注射单剂量头孢地嗪16.2 mg/kg，其药动学参数显示，肾功能衰竭组AUC显著增加，t1/2为正常组3倍，药物清除速率常数、体内总清除率、经肾清除率、经肾清除分数都显著下降，而表观分布容积在两组间无显著差异。段金菊［13］等对8名肾功能衰竭患者(肾移植患者)和8名肾功能正常患者进行了研究，分别使用1.6 mg·kg－1盐酸罗哌卡因硬膜外麻醉后，测得肾衰组较肾功能正常组消除半衰期t1/2β显著延长。另有研究［14］也显示，静滴乳酸环丙沙星注射液中重度肾功能受损组较轻度及正常肾功能组 t1/2α、t1/2β延长，Cl下降。

中药与中成药是我国的国粹，其毒、副作用长期以来并没有引起人们的重视。越来越多的研究表明，中药或中成药也有毒副作用，其肾脏毒性也值得关注，尤其是肾功能不全需要用药的患者。

随着年龄的增长，肾功能有一定程度的衰退［15］。齐慧敏［16］等对44名健康成年与老年受试者进行了研究，间隔12 h连续7次静脉滴注头孢哌酮/舒巴坦后，发现老年男性组较成年男性组 Ccr、Cl明显下降，AUC、Cmax明显升高。此外，有研究［17］也发现10 例健康老年受试者(老年组)和10例健康年轻受试者(青年组)的去甲万古霉素的药物动力学参数结果显示老年组较青年组，药物从体内消除减慢，即Cl减慢、T1/2β延长，AUC增大。Muirhead［18］等研究发现，单剂量口服50 mg西地那非后正常老年组较正常青年组AUC、Cmax升高，T1/2延长。这些研究说明健康人不同的肾功能水平，对药物代谢动力学的影响可能也会有差异。可以看出，对于排泄途径主要为经肾排泄的药物，肾功能不全时，其药代动力学参数特征为:随着肾功能损害的严重程度的增加，Cl与Vz降低，而t1/2显著延长、AUC增加，药物在体内的蓄积随着肾功能不全的严重程度而逐渐加重［19－22］。

1.2 经非肾脏途径排泄的药物 在对主要经肾脏途径排泄的药物进行研究的同时，许多学者也对一些主要通过肾外途径排泄的药物进行了研究。有研究显示，此类药物在肾功能不全时其药物代谢动力学也会发生改变。西地那非是主要经肝脏(细胞色素P-450同功酶3A4途径)清除的药物，Muirhead［18］等研究却发现，单剂量口服50 mg西地那非后，肾功能损害组较肾功能正常组AUC、Cmax升高，Cl下降。阿立哌唑也是主要经肝脏清除的药物，Mallikaarjun［23］等对7名肾功能正常与6名肾功能严重受损的患者进行了研究，受试者分别口服单剂量阿立哌唑15 mg后，肾功能损害组较肾功能正常组Cmax升高，药时曲线下t(0－∞)降低。然而，Aweeka［24］等将受试者按肌酐清除率分为肾功能正常组、肾功能轻微受损组、肾功能中度受损组、肾功能重度受损组，4组受试者分别口服齐拉西酮后发现肾功能轻微受损到中度受损对其药动学的无显著影响。Pere［25］等对20例中重度肾功能不全的病人与10例健康志愿者进行了试验，在分别静脉注射罗哌卡因1.0 mg·kg－1之后发现，肾功能不全对罗哌卡因的药物代谢动力学影响很小甚至无影响。另外，Schmid［26］等对4组不同程度肾功能不全的患者(每组6例)进行了研究，受试者分别吸入400 μg的阿地溴铵后，发现各组受试者的药物代谢动力学并无统计学差异。对于此类主要代谢途径为非肾脏的药物，肾功能不全时其药代动力学无显著影响，不会引起药物在体内的蓄积，因而无需做剂量调整。

可见，对于排泄途径为肝脏、肠道或其他非肾脏途径的药物，许多学者认为肾功能不全也会改变其主要的药代动力学参数，部分学者则认为影响不大甚至没有显著影响。各种研究结果不一的原因，可能是由于一些研究中样本例数不足或者研究条件、设计方法、仪器设备的不同所致。而导致肾功能不全对药代动力学产生影响的原因，则是多方面的。

2 肾功能不全对药物代谢动力学影响的机制

尽管药物在人体内的排泄途径很多，但是多数药物以原型通过肾脏排出体外，和/或者通过肝脏代谢的形式排出体外，对于仅仅通过肾脏排泄机制消除的药物，肾功能不全可导致其药代动力学性质(PK)的改变［27］。肾功能不全以多种方式明显影响药物的吸收、蛋白结合、分布、代谢及排泄过程。首先，肾功能不全时肾小球滤过功能显著减退的直接结果是药物及其代谢产物的清除降低;其次，肾功能不全不是独立的影响药物代谢的因素，尿毒症时通过改变血浆结合蛋白和/或肝脏的代谢，也能改变药物的体内代谢过程［28］。并且，因肾功能不全而出现的体内毒素和代谢产物蓄积、水电解质及酸碱平衡失调以及改变大分子蛋白或转运酶的活性而也会导致药物代谢途径的改变。

2.1 对药物吸收的影响 肾功能不全主要引起药物吸收速率降低、吸收量减少，从而影响药物达峰时间和浓度。慢性肾功能不全时，胃肠功能紊乱、植物神经病变、肝功能减退等可导致药物吸收减少、生物利用度降低。以及肾功能不全时患者内环境的改变均可造成药物的蓄积、吸收速度减慢。

2.2 对药物在体内分布的影响 据文献资料报道［8，29］，药物的体内分布主要依赖于药物的理化性质及其与血浆蛋白的结合率，肾功能衰竭可以改变药物的吸收、蛋白结合率及代谢转化过程，加重药物毒副作用。RI可使药物的蛋白结合率发生改变，主要表现在可使酸性药物的蛋白结合率下降，游离部分增加，而碱性药物不变［29］;随着肾损害的进展，肾脏分泌的阳离子转运蛋白与阴离子转运蛋白也下降，而这些转运蛋白与许多药物在体内的分布有关，而且与药物的肾脏排泄有关［30－31］;药物代谢产物的蓄积可能干扰药物本身与蛋白的结合，药物蛋白结合率的下降，可使游离型药物增加，由于在体内只有游离型的药物才具有药理活性，肾功能衰竭时，随着药物蛋白结合率的下降，可能只需要较低的血药浓度，即可达到疗效。机制可能是由于表面结合蛋白构象发生改变，导致蛋白亲合力下降，或者竞争小分子，从而导致代谢产物累积。此外，肾功能不全时，体液pH值变化、低蛋白血症和分布容积改变，均可影响药物的体内分布。

2.3 对药物代谢的影响 一些研究［32，33］发现肾脏损伤对药代动力学的影响主要表现在对药物的代谢和转运方面。CRF对药物代谢的影响主要经过主动转运方式消除(非肾消除)而改变药物的药代动力学参数，而非通常人们所认为的通过药物排泄途径影响药代动力学。肾脏作为仅次于肝脏的代谢器官，亦有氧化酶存在，虽其量较少，每克组织中肾脏的细胞色素-P450(CYP)活性估计为肝脏CYP活性的20%，并且肾脏也参与结合反应［34］，亦能促进主要经肾脏代谢药物的代谢过程。慢性肾功能衰竭时，例如酸化和乙酰化这些结合反应也会受损。此外，肾功能不全时肾小球滤过率下降引起药物及其代谢产物排泄减少导致蓄积，尿毒症毒素以及继发的各种内环境紊乱也可干扰肝脏代谢酶功能，进而影响主要代谢途径在肝脏的药物代谢，因而，各种药物的代谢过程、转化速率和途径都可受到不同程度的影响。

2.4 对药物排泄的影响 许多报道［35，36］显示，肾功能不全时肾小球滤过率发生改变，肾脏排泄速度减慢或清除量降低，主要经肾脏排泄的药物及其活性代谢产物易在体内蓄积，进而导致半衰期延长，药物的毒副作用发生率明显增高，尤其是治疗窗较窄的药物毒副作用发生率增高更加明显。每克组织中肾脏的CYP活性估计为肝脏CYP活性的20%，肾脏质量是肝脏质量的五分之一［36，37］，因而肾脏细胞色素 P-450可能在总体的代谢活动中仅仅占很少一部分。不过，对于那些主要经肾脏排泄的药物，肾脏可能起着非常重要的作用，因为肾脏组织的血流量是肝脏的3－5倍。随着慢性肾功能衰竭的发展，药物的肾脏代谢容量下降，肾功能损害同样可以通过影响药物的代谢酶和运输的方式，导致非肾清除率的改变，引起非肾清除率下降。因而，主要经非肾脏途径清除的药物，其排泄也会受到影响。尤其是对治疗窗窄，毒性大的药物应调整其给药剂量或间隔时间。

肾功能不全对药物代谢动力学的影响不是独立的肾脏因素，而是以肾功能不全引起的一系列其他脏器、组织、内环境的改变等多种方式明显影响药物的吸收、蛋白结合、分布、代谢及排泄过程。因此，对于肾衰竭患者给药物，尤其是使用治疗窗较窄的药物，调整给药剂量可以优化肾衰患者的用药风险－效益比。

3 展望

肾功能不全对主要经肾脏清除的药物，甚至非肾清除的药物的药代动力学都有影响，导致主要的药代动力学参数改变，表现为药时曲线下面积(AUC)不同程度的增加，药物的清除半衰期(t1/2)延长，药物清除率(Cl)下降。造成这种影响的原因也是多方面的，最主要的是由肾功能不全引起的全身其他脏器、组织或内环境一系列的改变，从而影响了药物的吸收、蛋白结合、组织分布、代谢及排泄清除过程。然而，由于个体差异性，健康人肾功能的不同水平对药物的药代动力学有无影响研究较少，期待更进一步新的研究。

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