子宫内膜异位症合并不孕不育的免疫学研究进展

魏伟

(菏泽医学专科学校,山东 菏泽 274000）

子宫内膜异位症（Endometriosis，EMs）主要发生在育龄妇女，其病理学特征是具有生长功能的正常子宫内膜出现在子宫腔以外的其他部位，如盆腔内、卵巢等。据资料统计，在女性不孕症中，合并EMs者约占30%～58%，而患EMs的女性中不孕症的发病率为30%～50%［1］。多数学者认为，EMs导致的不孕不育是多因素、多途径综合作用的结果，其病因大多包括EMs致输卵管结构异常、卵巢功能改变、子宫内膜异常、自身免疫因素的改变等。近年来，越来越多的学者将目光放在EMs致不孕不育的免疫因素的研究，已取得不少进展。大量研究表明，该类患者常伴有局部及全身细胞免疫、体液免疫和分子免疫功能异常，主要表现为免疫抑制和免疫刺激不平衡状态，其产生的免疫分子包括细胞因子的含量和活性改变，以及产生自身抗体和导致补体沉积，可改变腹腔内环境，利于异位内膜的种植和生长，并干扰生殖过程而致不孕［2］。现将近年来的研究进展综述如下。

1 子宫抗膜抗体

子宫抗膜抗体（EmAb）是以子宫内膜细胞为靶抗原的自身抗体，被认为是子宫内膜异位症的标记性抗体。EmAb可与正常位置的子宫内膜细胞中的抗原相结合，激活补体系统，局部产生免疫病理变化，影响子宫内膜腺体的功能，干扰生殖过程，引起不孕或流产。国内外已有不少相关报道。柳爱华［3］报道，EMs合并不孕不育患者EmAb的阳性率可达45.7%，而正常对照组EmAb的阳性率仅为6.6%左右，差异具有显著性。朱小凤等［4］研究发现，卵巢子宫内膜异位囊肿患者的血清EmAb水平显著高于卵巢良性囊肿患者，其原因可能为异位子宫内膜可作为异物激活了免疫系统，并将抗原成分提呈给淋巴细胞诱导机体产生特异的抗子宫内膜抗体。

2 抗精子抗体（AsAb）

据报道，所有EMs都有细胞免疫的改变。有人报道，EMs患者外周血淋巴细胞对子宫内膜抗原的识别能力减弱，抗自身内膜细胞的外周血淋巴细胞的细胞毒性效应减低，对子宫内膜细胞破坏减弱，从而导致不孕不育。近年有些研究报道EMs、患者外周血T辅助细胞与T抑制细胞的比值增加；EMs患者腹腔液T辅助细胞与T抑制细胞的比值增加及淋巴细胞浓度增加。EMs的病因较为复杂，新近的研究认为，辅助性T细胞（T helper，Th）在EM的发病中起重要作用，Th细胞又分为Th1、Th2两大亚群。由于目前尚无明确的表面标志物，因而区分Thl、Th2细胞仍主要根据其产生的细胞因子确定。代表Thl的细胞因子白细胞介素（IL）2、代表Th2的细胞因子IL-6。根据免疫学说，正常人体中Thl／Th2保持动态平衡。如果这一平衡遭到破坏，将会导致疾病发生。

3 细胞因子

目前认为子宫内膜异位症是一种器官特异性自身免疫病，细胞因子发挥了重要作用。细胞因子分泌的炎性蛋白参与了子宫内膜异位症黏附过程，支持了内膜细胞的生长和血管形成，并引起一系列临床表现，如疼痛、不孕等［5-6］。

3.1 白介素（IL） 白介素是指在白细胞或免疫细胞间相互作用的淋巴因子，它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。白细胞介素在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。目前，研究显示在EMs合并不孕不育的患者体内，多种白介素表达水平发生了变化，如IL-6、IL-8、IL-13等。CM Kyama等［7］发现异位内膜细胞（EC）可自发释放IL-6、IL-1并以时间-剂量依赖的方式加强IL-6的分泌，但不能诱导正常子宫内膜细胞（NC）产生相似的效应。同时，NC还可诱导内膜及间皮细胞IL-8的表达，同时雌激素可使单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）增加，可提高NC细胞刺激IL-1形成IL-8的反应性［8-9］。临床也有通过抑制炎性细胞因子的活性来提高妊娠率的报道。己酮可可碱（Pentoxifylleine）是一种可以抑制炎症因子的产生和作用的药物，研究显示其可对多种细胞因子（如IL-6、IL-8等）产生抑制。Lv D等［10］评估了分别用己酮可可碱和安慰剂治疗EMs妇女后的妊娠率，结果发现治疗组的妊娠率约38%，安慰剂组为21.5%。另外，李莉等［11］通过对38例EMs合并不孕不育患者的腹腔液和外周血液进行了IL-10和IL-13的检测，发现EC细胞可抑制IL-13的产生，从而营造免疫抑制微环境，干扰免疫功能。

3.2 肿瘤坏死因子 肿瘤坏死因子（TNF）是由内毒素激活巨噬细胞产生的种属特异性细胞因子，具有抗肿瘤、抗感染及免疫调节等多种生物学功能。彭丽秀等［12］通过对EMs相关不孕患者的研究发现，多数患者腹腔液中的TNF-α较对照组明显升高，尤其是中重度患者，其TNF-α升高程度更为明显。由于种种迹象都表明TNF在EMs相关不孕不育的发病过程中可能发挥了重要作用，国内外众多研究者对其机制进行了深入的研究。Bourguiba S［13］研究表明TNF-α能诱导人羊膜细胞和合体滋养细胞凋亡，体外实验表明，其亦能显著抑制精子的运动活力，以上原因可能是TNF导致不孕不育的主要原因。Kim YA等［14］的研究提示：EMT的在位子宫内膜受TNF-α等细胞因子刺激后，其表达水平上调，并可诱导、活化巨噬细胞；激活的巨噬细胞在子宫内膜中不利于受精卵的种植以及妊娠维持，这可能是TNF导致EMs合并不孕不育的另一主要原因。

4 展望

长期以来，多数学者都将EMs与不孕不育联系在一起，然而，在临床中，亦有不少患者EMs较严重却能正常生育，相反，也有不少症状较轻的EMs患者却不能生育。在治疗方法方面，除部分EMs致解剖关系异常的患者手术治疗效果较好外，药物治疗尚不理想，不少患者不得不求助于辅助生殖技术。近年来，免疫学技术得到快速发展，更多研究者认为EMs导致不孕不育的主要原因是各种免疫抗体及细胞因子共同作用致使体内免疫微环境改变，从而导致不孕不育。随着免疫学研究越来越深入，相信在不久的将来更多的EMs合并不孕不育的患者能从免疫方向着手，提高受孕率，降低不孕不育的发生率。

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