糖尿病血糖波动及其监测与控制

柳 丹，肖 虎 邢媛媛，王景梅（长江大学临床医学院荆州市第一人民医院内分泌科，湖北荆州434000）

随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，社会人口老龄化的加剧，环境污染的加重，糖尿病的发病人数逐年升高。据WHO统计结果显示：1998年世界糖尿病患者为1.48亿，2008年全球糖尿病患者则多达2亿，预计2025将达到3亿。目前我国的糖尿病患者约有3000～4000万，糖尿病已成为我国非传染性慢性疾病谱中的第三大疾病 （心血管疾病、肿瘤、糖尿病），严重威胁国民的健康，给社会和家庭带来沉重的经济负担。由此，糖尿病的合理治疗成为人们关注的焦点，而血糖控制则是治疗的基石。近年来，随着糖尿病方面研究的进展和深入，血糖波动越来越受到糖尿病工作者的重视和关注，诸多的证据[1-3]表明，同HbAlc和遗传因素一样，血糖波动与糖尿病并发症显著相关。血糖波动是糖尿病并发症的重要独立危险因素。控制血糖波动已经成为目前糖尿病治疗面临的主要问题之一。

1 糖尿病并发症的发病机制：血糖波动在其中所扮演的角色

高发生率的特异性微血管病变和大中动脉粥样硬化是糖尿病患者的重要特征，80%以上的糖尿病患者死于心脑血管病变。而正如早前研究[4]所显示的那样，糖尿病特异性微血管病变和大中血管病变大部分或者部分是由于糖代谢紊乱所致。我们将糖代谢紊乱概括为两个方面：慢性持续性的高血糖和由峰到谷的急性血糖波动。Brownlee从分子、细胞水平深入的研究了糖尿病并发症的发病机制后提出：糖尿病人的糖代谢紊乱导致细胞线粒体电子传递链中过氧化物过度产生，从而激活了氧化应激反应[5-6]，在这种激活过程中的依次级联引发了许多的有害代谢事件。如：多元醇代谢通量增加，高级糖化终产物（AGE）生成增多，蛋白激酶C （PKC）和神经因子κB（NF-κB）激活，氨基己糖代谢通量增大，血管炎症，血管内皮功能障碍，凝血异常等，临床最终出现高血压、血管栓塞、糖尿病微血管病变、动脉粥样硬化等诸多并发症。现已确定，高血糖无论是空腹血糖还是餐后血糖高都会明显加重和促进糖化作用（glycation）和氧化应激 （oxidative stress）。所有关于糖尿病的研究都明确显示：AlC水平和平均血糖水平之间存在强烈的正相关关系[7-8]。这种关系论证充分，且被ADA最近发布的糖尿病诊疗指南[9]所引用。首先，A1C被认为可作为反映整体血糖曝露水平和直接后果—过度糖化的可靠指标[10-11]。其次，A1C是空腹和餐后血糖代谢紊乱的综合体现。因此，我们不难理解空腹高血糖、餐后高血糖、高A1C是导致糖尿病并发症的主要因素这一论断。UKPDS研究[12]显示：A1C和空腹血糖水平下降的同时，所有糖尿病相关性病变，特别是微血管病变的风险会有明显的下降。Stratton等[2]研究显示：A1C水平每下降1%，心肌梗死和微血管病变的风险分别减小14%和37%。然而，除了空腹和餐后高血糖以外，糖尿病糖代谢紊乱还有另一个重要的组成成分：由峰到谷的急性血糖波动。那么，血糖波动在诱导糖尿病并发症的过程中扮演了何种角色？

许多标记物被用来研究糖尿病人的氧化应激反应和抗氧化状态[13]。测定尿液中的异前列烷异构体 （例如8-iso-PGF2α）是一种现今应用较广泛的方法。异前列烷全部由花生四烯酸氧化而成[14]，这种脂肪酸广泛分布于细胞膜，所以尿异前列烷的测定最大可能的完美反映了整个机体的氧化应激反应。

在最近的研究当中，Monnier等[15-16]发现尿中8-iso-PGF2α排出率与血糖波动强度 （以平均血糖偏移幅度—MAGE评估）呈高度正相关关系。他们通过持续血糖监控系统得到患者的48h血糖数据。通过计算相邻峰-谷值差的算术平均值获得MAGE。他们发现：急性血糖波动对氧化应激反应的触发作用要比持续高血糖状态更明显。

总而言之，糖代谢紊乱导致了糖尿病的并发症的发生。慢性持续性的高血糖激活了糖化过程 （glycation），这一点可以通过检测A1C水平得到确认。同时，空腹及餐后高血糖、急性血糖波动激活了氧化应激反应。图1[17]很好的体现了这个结论。

图1 糖尿病并发症的发病机制：糖代谢紊乱

2 血糖波动的监测

2.1 血糖波动的监测工具

常见的血糖监测工具有动态血糖监测系统 （CGMS）和自我血糖监测 （SMBG）。其中动态血糖监测系统 （CGMS）是当前国际糖尿病工作者所提倡的糖尿病 “双C疗法”的重要组成部分。与我国临床上应用广泛的7点 （三餐前后及睡前血糖）、8点 （三餐前后、睡前血糖、3pm）血糖监测模式相比，毫无疑问，动态血糖监测系统 （CGMS）所能监测到的数据更多，能够更全面的反应患者的全天候的血糖变化。而且可以通过血糖数据管理软件对数据进行下载，管理和分析。然而，动态血糖监测系统（CGMS）较为昂贵，其广泛应用需要一定的经济基础支持，从而限制了其在经济不发达地区和国家的应用。在这些地区，应用广泛的还是7点、8点血糖监测模式。

2.2 评估血糖波动的指标

总的来说，可以评估血糖波动的的指标很多。例如：平均血糖标准差 （SDBG）、平均血糖偏移幅度 （MAGE）、最大血糖波动幅度 （LAGE）、M值、空腹血糖变异系数 （CV-FPG）、平均进餐波动指数 （MIME）等等。但在临床及科研工作中应用普遍，也是应用价值最高的两个指标是：平均血糖标准差 （SDBG）和平均血糖偏移幅度 （MAGE，通过计算相邻峰-谷值差的算术平均值获得，要求入选的血糖波动大于一个标准差）。值得一提的是，受经济条件和医疗水平等诸多因素的影响，动态血糖监测系统 （CGMS）的广泛应用受到较大的限制，国内临床血糖监测通常采用7点模式 （三餐前，三餐后2h，睡前）或者8点模式 （三餐前，三餐后2h，睡前，3pm）。特殊情况下，会适当加大血糖监测密度，但和CGMS比较，血糖数据仍然很少。这就导致这种模式下计算出来SDBG有很大的偶然性，对于患者整体血糖波动情况的代表性不强。因为我们可能不能完全选到主要的血糖波动，而是主要波动和次要波动的混合体。从而钝化了主要的血糖波动的贡献，我们有足够的理由相信：3个餐前和4个餐后血糖值组成的七点数据不能完美的分别与血糖峰、谷相匹配。而通过动态血糖监测系统 （CGMS）持续监测血糖得出的平均血糖偏移幅度 （MAGE）这个指标则更具有合理性。下面的这个例子将很好的解释MAGE较之SDBG评估血糖变异性的优越性。

两个2型糖尿病患者，具有相似的A1C和SDBG，假设其中一个患者每天有众多小的血糖波动和一两个大的波动，另外一个患者则表现出一天24h都是中等的波动。尽管两个患者围绕平均血糖值的SD非常相似，但是两者的MAGE值差别极大。因此，采用SDBG作为评估血糖波动的指标的可靠性有待商榷。尽管MAGE的计算有赖于持续的血糖监测，但这个指标仍然是所有前瞻性、干预性试验中评估血糖波动的金指标[18]。

2.3 血糖波动监测的标准

Hirsh等[19]认为：血糖波动的控制，SDBG×3＜MBG （平均血糖）是理想水平。但糖尿病人，尤其是1型糖尿病人，较难达到这个标准。故其认为合适的目标是SDBG×2＜MBG。在计算SDBG和应用以上标准时必须注意血糖数据不能太少，在血糖平均值过高或者过低的情况下，以上标准不能适用。Louis等[17]采用MAGE （平均血糖偏移幅度）作为评判指标，认为血糖波动控制在 MAGE＜40mg／dl是合适的。然而，到目前为止，糖尿病血糖波动仍然缺少一个统一的标准。

3 血糖波动的控制

血糖波动能否控制是一个备受争议的话题，但总的来看答案是肯定的。从血糖波动的发病机制来分析，我们发现导致血糖波动的因素很多：①口服药物及胰岛素的应用，包括剂量、注射方式、储存、临床医师的个人医学素养等。②饮食。热量、食物组成、饮食控制的严格性等。③运动，包括有计划的和无计划性的运动，运动强度、时间等。④血糖监测：监测频率及 “不寻常”结果。⑤其他：生活、工作、疾病、激素水平等。以上众多的因素中的任何一个都可能导致血糖波动，然而其中的许多因素要想避免或者控制十分困难。基于这一点来说，严格控制血糖波动十分困难。Teruk等[20]研究医师因素（主要是治疗方法的制定和实施）对血糖波动的影响，发现医师因素的贡献度仅占2%，而患者本身的行为因素对血糖变异负主要责任，其贡献度为98%。总的来说，现今关于急性血糖波动的控制的报道极少，因此，血糖波动是否能够有效的被减小和控制在合适的范围内难以得到有效的评估。

血糖波动作为糖尿病患者糖代谢紊乱的重要组成部分，对糖尿病并发症，特别是心血管方面的并发症的发生贡献巨大。在危重患者人群当中，平均血糖偏移幅度与死亡率成正相关，其对死亡率的预测价值高于平均血糖值。因此，控制血糖波动是糖尿病工作者面临的重要问题之一。通常，我们采用动态血糖监测系统 （CGMS）或血糖仪自我血糖检测 （SMBG）模式来监测血糖，选用血糖标准差 （SDBG）或平均血糖偏移幅度 （MAGE）来作为衡量血糖波动情况的指标。尽管MAGE的测定需要应用动态血糖监测系统 （CGMS）进行连续的血糖监测，但我们仍然认为这个指标是所有前瞻性，干预性试验中评估血糖波动的金指标。因此推荐在这些实验中广泛应用持续血糖监控装置。对于糖尿病患者血糖波动的控制的策略和目标，目前为止，关于这方面的报道很少，尚缺乏统一的定论。目前的研究显示：医师因素对血糖变异的影响很小，而患者本身的行为因素对血糖变异负主要责任，基于以上的原因，作者认为加强糖尿病防治相关知识的宣教，提高患者的依从性，从而减小患者个人因素对血糖波动的影响是控制血糖波动的关键。Louis等[17]采用MAGE（平均血糖偏移幅度）作为血糖波动的评判指标，认为血糖波动控制在MAGE＜40mg／dl是合适的。但是血糖波动的控制标准仍有待进一步研究和探讨。

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