辛伐他汀片剂的处方工艺改进及质量评价

高 湘，马友锋，张选军，李 芳，王卫锋(.西安利君制药有限责任公司新药研究院，陕西 西安 70077；.陕西必康制药有限公司，陕西 西安 70075；.陕西省中医药研究院，陕西 西安 7000)

辛伐他汀(simvastatin)是一种新型强效的半合成调脂药物，通过抑制内源性胆固醇的合成而降低低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)，中等程度升高高密度脂蛋白(HDLC)，降低甘油三酯，从而降低胆固醇，对高胆固醇、冠心病等有明显的疗效，是治疗高血脂的首选药物之一[1]。但由于辛伐他汀极易氧化降解，相关文献报道[2]的辛伐他汀片处方采用加抗氧剂叔丁基－4－羟基苯甲醚来减缓其氧化，提高制剂稳定性。但叔丁基－4－羟基苯甲醚暂无药用级别，只能使用试剂或食品添加剂。笔者采用微囊化工艺，用药用级别的聚丙烯酸树酯Ⅳ将辛伐他汀制成微囊，在此基础上，加入低取代羟丙纤维素作为崩解剂，制成的片剂不仅稳定性好，而且溶出迅速。现报道如下。

1 仪器与试药

DHG－9023A型电热恒温鼓风干燥箱(上海益恒实验仪器有限公司)；ZP－19型旋转式压片机(上海第一制药机械厂)；PYC－A型片剂硬度仪(上海黄海药检仪器厂)；FAB－2型脆碎度测定仪(天津大学无线电厂)；ZRS－8G型智能溶出度试验仪(天大天发科技有限公司)；UV－1601型分光光度仪(日本岛津)；TSP1000高效液相色谱仪。辛伐他汀(浙江海正药业股份有限公司，批号为B2080964)；聚丙烯酸树酯Ⅳ(连云港万泰医药材料有限公司，批号为20080612)；微晶纤维素(山东聊城阿华制药有限公司，批号为20081124)；聚乙烯吡咯烷酮(PVP，美国 ISP公司，批号为05700184640)；硬脂酸镁(批号为20071105)，羧甲基淀粉钠(批号为20081206)，低取代羟丙基纤维素(L－HPC，批号为20090352)，预胶氏淀粉(批号为20080753)均为湖州展望药业有限公司产品。

2 方法与结果

2.1 辛伐他汀微囊的制备[3]

取辛伐他汀原料，粉碎过100目筛，采用聚丙烯酸树酯Ⅳ乙醇溶液制软材，用60目筛制粒，60℃干燥，水分控制在2%以下。

2.2 不同处方辛伐他汀片的制备

将4个处方(表1)的辅料分别过100目筛，与原料混合均匀。取75%乙醇适量，加入聚乙烯吡咯烷酮，搅拌使完全溶解做为粘合剂，加入上述混合料中，混合，制软材。用20目的尼龙网制湿粒，在60℃的烘箱中干燥至水分约为3.0%，20目的不锈钢网整粒。颗粒加入硬脂酸镁，混合。计算片重，调整压力、片重后，进行压片。

2.3 不同处方的质量评价结果

按2005年版《中国药典》(二部)[4]附录Ⅰ和本品原质量标准[5]进行检验，质量数据见表2。可见，在微囊工艺基础上，以L－羟丙纤维素与羧甲基淀粉钠作崩解剂，各项质量指标都能达到要求，故确定处方3为最佳工艺。

表1 辛伐他汀片处方

表2 不同处方质量评价结果

表3 新处方工艺验证结果

2.4 新处方工艺的验证

按处方3制备了3批样品，考察其质量，结果见表3。可见，按照新处方工艺制备的辛伐他汀片质量较好，可替代原处方工艺。

2.5 稳定性试验

取模拟上市包装的样品，于(40±2)℃、相对湿度为(75±1)%的条件下考核6个月，分别于第0天，1，2，3，6个月时取样，考察性状、溶出度、含量和有关物质[5]。结果见表4。

3 讨论

辛伐他汀结构中存在4－羟基－6氧合－2H－吡喃环，易被氧化，特别在光、热及碱性的条件下氧化速度更快，通过微囊化可提高制剂的稳定性。

辛伐他汀原料可压性、流动性差，故宜选用可压性、流动性好的辅料，如预胶化淀粉和微晶纤维素。

表4 稳定性试验结果

在微囊化基础上制备辛伐他汀片，应符合相关的溶出度要求。低取代羟丙基纤维素有很大的表面积和孔隙度，有很好的吸水速率和吸水量，其吸水膨胀率为500%～700%，崩解后颗粒细小，故选用低取代羟丙纤维素替代部分羧甲基淀粉钠作为崩解剂，有利于辛伐他汀的溶出。

[1]刘 茜，唐 丹，赵 辉，等.辛伐他汀片的人体相对生物利用度及生物等效性研究[J].实用药物与临床，2009，12(6)：412－415.

[2]仝俊太，韩继勇，胡 琰.辛伐他汀胶囊的制备及质量标准研究[J].西北药学杂志，2008，23(4)：203－205.

[3]陈 曼，操 锋，平其能.口服固体制剂掩味技术的研究进展[J].药学进展，2009，33(5)：212－217.

[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京：化学工业出版社，2005：附录5－附录6.

[5]WS1－(X240)－2004Z，国家药品标准·新药转正标准[S].