羟亚胺苯丙酸乙酯的还原研究

申宏丹

（盐城纺织职业技术学院化学工程系，江苏 盐城 224000）

目前，随着非天然氨基酸在医药化工领域发挥着越来越重要的作用。找出一条便捷、有效的方法制备非天然氨基酸具有重大的利用价值。根据肟类化合物的结构与特性，用肟来制备非天然氨基酸也成为现在研究的一个新的内容。在肟类化合物广泛用于药物研究的基础上，我们先合成肟类化合物，以肟基作为氮原，将肟基还原形成氨基，将氨基进一步乙酰化后用生物法水解制备手性非天然氨基酸，使之具备天然氨基酸没有的一些特殊的性质，从而达到治疗某些疾病的目的。

对于肟基的还原，文献报道较多，大致有以下几类：（1）金属氢化物还原法，如四氢铝锂法［1］，硼氢化钠法［2～3］等；（2）金属还原法，如钠与醇［4］，镁与乙酸铵饱和的甲醇［5］，锌与乙酸［6］，铁与硫酸等。铁与硫酸的还原已经应用到降压药利美安定中间体的合成中［7］；（3）催化加氢，催化加氢法是将肟还原成伯胺和仲胺的有效方法，常用镍或者钯作为催化剂。这种方法在制药工业中得到广泛的使用，例如心血管系统药物盐酸贝凡洛尔（becantolol）中间体的制备，但是未能得到预期的结果。

本文主要研究硼氢化钠法对苯丙酮肟酸酯的还原，单独的硼氢化钠无法还原碳氮双键，需要向其中引入催化剂。非晶态金属作为一种新型的催化剂，自20世纪80年代开始越来越受到化学工作者的关注［8］。非晶态金属又可分为非晶态合金和非晶态金属单质，相对于非晶态合金催化剂，非晶态金属单质在应用上有自身的优势，比如制作工艺简单、易于回收利用等，在某些反应中可以代替非晶态合金。鉴于此，我们使用非晶态镍粉作为催化剂，研究了硼氢化钠在其催化下对苯丙酮肟酸乙酯的还原。

1 实验仪器及药品

JNM-ECA-400超导 NMR仪，INOVA-500高效液相色谱，ultimate 3000扫描电镜，日立S-60比表面仪Nova 2000，粒度分布仪Nano-S90，磁力驱动高压反应釜。

纳米镍为50nm非晶态镍，钯碳催化剂5%，α-苯丙酮肟酸乙酯（自制），其余试剂均为分析纯。

2 实验操作

在碱性条件下，硼氢化钠／非晶态镍体系对苯丙酮肟酸酯进行催化还原，将肟基还原为氨基，同时羧酸酯发生水解生成羧酸盐，在后处理中调节pH值，得到混旋的苯丙氨酸，收率＞90%。反应式如图1所示。

图1 硼氢化钠法制备DL－苯丙氨酸Fig.1 Synthesis of DL－Phe by NaBH4 method

操作步骤：

（1）把 2g（0.053mol）硼氢化钠溶于 50mL 的25%氢氧化钠溶液中制成溶液a。

（2）将 5.2g（0.025mol）苯丙酮肟酸乙酯，100mL无水甲醇，3g非晶态镍，置于带机械搅拌、冷凝管的四口瓶中，滴加溶液a，同时升温至回流，控制滴加速度和回流速度，反应6h，TLC检测无原料点，反应液茚三酮显色为紫红色，停止反应。

（3）反应液抽滤，镍粉回收，滤液减压旋蒸除去甲醇，2%稀盐酸溶液调pH至2，抽滤除去不溶物，5%稀氢氧化钠溶液调pH至5.5，充分搅拌，静置，有大量白色固体析出，烘干，稀乙醇溶液重结晶，即得DL-苯丙氨酸，收率91%。M.p.252～254 ℃分解（文献值 250～252℃）；1HNMR（D2O，500 HMz，×10－6）δ：7.33～7.43（m，5H），3.98～4.01（dd，1H），3.28～3.32（dd，1H），3.11～3.15（dd，1H）。

3 实验结果和讨论

3.1 催化剂用量对收率的影响

单一的硼氢化钠是无法还原碳氮双键的，当向其中加入少量的非晶态镍粉时即有产品生成，其收率随着镍粉的增加而增加。如表1所示，当镍粉的质量为3.5g时收率达到最大，再增加镍粉的用量收率增长不明显。

表1 催化剂用量对收率的影响Tab 1 The effect of catalyst on the yield of the reaction

3.2 反应温度对收率的影响

实验发现温度对反应影响较大，当温度较低时，反应速率慢，并且反应不完全；如果温度太高，则硼氢化钠分解得太快，并且使催化剂聚集，影响催化效果。实验发现将温度保持在刚刚有回流（60～70℃）时收率较高。

表2 温度对收率的影响Tab.2 Effect of reaction temperature

3.3 硼氢化钠的用量对收率的影响

硼氢化钠具有4个氢负离子可以和碳氮双键上的碳正离子结合，但是当第一个氢负离子参与反应后，剩下的3个氢负离子还原效率大大下降，因此需要加以过量，实验表明当与底物的摩尔比为 2∶1 时，收率最高。

表3 硼氢化钠的量对收率的影响Tab.3 Effect of Sodium cyanoborohydride on the yield of reaction

此外，还原剂的滴加速度也是影响反应收率的一个重要因素，滴加速度太慢，使得反应时间无谓增长，速度太快则反应太过剧烈，回流速度快，并且易产生大量气泡，这些气泡使得催化剂聚集或挂壁，严重影响催化的效果。因此，滴加速度应结合反应温度使产生轻微的回流即可。

3.4 不同溶剂下的收率

实验还考察了在不同溶剂下的收率情况，其结果如表4所示。

表4 不同溶剂下的反应收率Tab.4 Effect of different solvents on the yield of reaction

3.5 与纳米催化剂的对比

纳米材料具备一些特殊的性质［9～14］，当其作为催化剂使用时，由于体积小，比表面积大，活性中心多，显示出较高的催化效率和选择性。我们选用了两种纳米级别的金属颗粒作催化剂与非晶态镍做了对比。结果显示非晶态镍粉的催化效果要远好于纳米镍和纳米锌。

表5 不同催化剂对收率的影响Tab.5 Effect of different catalyst

因为非晶态镍不仅同样有较大的比表面积，还因其表面保持液态时原子的混乱排列，存在大量不饱和键，有利于反应物的吸附，同时又具有分布均匀的活性位，这些活性位均是不饱和的，有助于反应物的转化。

4 结论

（1）硼氢化钠无法有效地还原α-苯丙酮肟酸乙酯中的碳氮双键；向体系中加入少量的非晶态镍，可以高效率地完成还原，收率＞85%，要好于纳米镍和纳米锌作催化剂时的收率。当甲醇-水为溶剂时收率较优。

（2）在非晶态镍粉的催化下硼氢化钠能以较高收率选择还原碳氮双键，并且具有以下几个优点：反应条件温和，后处理简单，非晶态镍回收利用率高。其较优的反应条件为：以甲醇／水为溶剂， 物料比为底物∶硼氢化钠∶非晶态镍＝5.2∶2∶3时，回流 6h，收率可达到 86.5%。

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