血管紧张素转换酶抑制剂在治疗高血压病中的应用

2011-04-01李娟

当代医学 2011年35期

李娟

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)在心血管疾病治疗中起着重要作用，具有良好的降血压作用。现将对近年来研究较多的该类药物做一综述，供高血压病治疗中参考。

1 概念

1.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）

体内存在循环和局部两种RAAS。肾小球分泌的肾素可激活血管紧张素原而生成血管紧张素Ⅰ（AT-Ⅰ），血管紧张素转换酶（ACE）可使AT-Ⅰ转换为血管紧张素Ⅱ（AT-Ⅱ）。循环RAAS的AT-Ⅱ可通过以下机制参与升高血压的调节：①直接收缩小动脉；②刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮而扩大血容量；③刺激肾上腺髓质和交感神经末梢释放儿茶酚胺。局部组织RAAS（心、脑、肾上腺皮质，尤其是大动脉）、尤其是血管壁的AT-Ⅱ，可激动平滑肌的AT-Ⅱ受体，收缩血管以及促进交感神经末梢释放儿茶酚胺，从而使血压升高。此外，体内其他激素如糖皮质激素、生长激素、雌激素等升高血压的途径亦主要经由RAAS[1]。

AT-Ⅱ具有很高的生物活性，且作用广泛。AT-Ⅱ可作为一种细胞生长因子，促进心室重构（左心室肥厚）和血管重构（管壁增厚），参与高血压、缺血性心脏病及慢性心功能不全等心血管病的病理生理过程。心室重构主要表现为心肌细胞增值、肥大及间质纤维化。心肌胶原含量可反映心肌纤维化程度，心肌纤维在形态上表现为间质中胶原异常堆积;AT-Ⅱ通过APD延长→Ca2+内流增加→钙调神经磷酸酶（CaN）活化信号通路诱导心肌细胞肥大[2]，心肌纤维在形态上表现为间质中胶原异常堆积;血管外膜改变在血管重构机制中起重要作用，血管重构过程中不仅有细胞的增值、肥大，还存在细胞外基质尤其是胶原的种类和数量的变化也很重要，AT-Ⅱ是调节胶原代谢的重要因子。已有文献报到，血管外膜也存在AT-Ⅱ受体，AT-Ⅱ能够促进血管外膜细胞成纤维细胞增生并表达分泌Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白[3-4]，参与血管重构的发病过程。

1.2 血管紧张素转换酶（ACE）

ACE是一种非特异性的酶，除可使AT-1转换成AT-Ⅱ外，还可催化缓激肽等扩血管物质的降解。因此，ACE可使循环和组织中的AT-Ⅱ浓度增高，缓激肽浓度降低。

2 ACEI的种类

ACEI是通过竞争性抑制ACE而发挥作用的一类药物。

根据作用持续时间长短，可分为短效类和长效类。

2.1 短效类

不仅作用时间短，而且分子结构中含有巯基。卡托普利，作用时间最短，需每日2～3次。佐芬普利，每日2次。

2.2 长效类

分子结构中不含巯基,具有高效，低毒的特点,每日1次。长效ACEI有：依那普利10mg，西拉普利2.5mg，奎那普利15mg，雷米普利2.5mg，苯那普利7.5mg，培哚普利4mg，螺普利6mg，福辛普利15mg，均相当于卡托普利50mg。

3 ACEI的作用机制

3.1 抑制ACE

ACEI能与组织和循环中的ACE相结合并抑制其活性，使AT-Ⅱ生成减少，阻力血管和容量血管舒张而降压。

3.2 抑制激肽酶Ⅱ，减少缓激肽的降解。

ACE与激肽酶Ⅱ是同一物质，ACEI抑制激肽酶Ⅱ，使缓激肽的降解减少，局部血管缓激肽浓度增高，缓激肽激动血管内皮的β2受体，产生NO,并促使前列腺素PGI2的合成增加。NO与PGI2均有扩张血管与抑制血小板聚集的作用。上述作用与AT-Ⅱ生成减少产生的扩张血管效应，协同发挥降压作用[5-6]。

3.3 神经内分泌调节作用

AT-Ⅱ生成减少，可使肾上腺释放的醛固酮、肾上腺髓质和交感神经末梢释放儿茶酚胺都减少，血管舒张、钠水储留减轻而降低血压，并减轻心脏负荷。

4 药理作用

4.1 降低血压

ACEI具有较强的降压作用。对正常人也有降压作用。

长期降压的特点：①不影响心率和心排出量。与其他直接血管扩张的降压药不同的是降压时无反射性心动过速;②减少醛固酮释放，减轻钠水潴留，能防止由利尿剂产生的继发性高醛固酮血症；③扩张肾血管，增加肾血流量，促进水、钠排泄；④增加机体对胰岛素的敏感性，对血脂无影响。

4.2 靶器官的保护作用

长期降压，AT-Ⅱ生成减少，可使心肌间质和血管壁胶原合成减少，抑制AT-Ⅱ诱导的心室肥厚和血管壁增厚，还可以预防压力负荷过重导致的心肌细胞凋亡。长期应用ACEI能减轻或逆转高血压、慢性心功能不全、心肌梗死等引起的心室重构和血管重构，保护靶器官功能。

5 临床用途

5.1 高血压

ACEI可用于各型高血压病患者。特别适用于：①肾性高血压，因肾素水平高,ACEI特别有效；②伴糖尿病的高血压;③伴有慢性心力衰竭的高血压,长期治疗可逆转心室和血管重构。

最近发现，AT-Ⅱ是发生运动高血压的一个重要神经内分泌因子[7]。ACEI应用于运动高血压患者可能会有较大的益处，其治疗效果还有待进一步研究。

5.2 慢性心功能不全

慢性心功能不全又称充血性心衰(CHF)，是各种心脏病的临床终末阶段，目前已经明确CHF的病理生理基础是心肌重构[8]。AT-Ⅱ是导致心肌重构的重要物质，因此，临床上常将减少AT-Ⅱ合成和生物学效应作为CHF治疗的主要目标之一，故慢性收缩性心衰的常规治疗标准已经由传统的“强心、利尿、扩血管”转变为以“神经内分泌拮抗剂为主的三大类（即利尿剂、ACEI、和β受体阻断剂）或再加上地高辛的四大类”药物的联合应用。其中，ACEI是治疗心衰的基石[9-10]。能降低心衰患者的死亡率。

6 不良反应

①刺激性干咳ACEI最常见的不良反应为咳嗽,部分患者减量后可消失，如不能缓解，可换用血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗，疗效无明显差异，对ACEI引起咳嗽的副作用，通常认为与血管紧张素转换酶抑制剂增强缓激肽的作用有关。②低血压，与开始剂量过大有关。③高钾血症。ACEI抑制醛固酮的分泌可起血钾升高。较常见于慢性肾功能受损、补充钾盐或合用保钾利尿药的患者。④急性肾功能衰竭。多发生于心力衰竭患者过度利尿、血容量低下、低钠血症及双侧肾动脉狭窄者。⑤畸胎。⑥血管神经性水肿偶见，但有致命危险。症状轻重不一，严重者可发生喉头水肿引起呼吸困难及死亡。