葡萄胎诊疗现状

李洪波 郑东庆 张奇兵 侯鑫磊

妊娠滋养细胞疾病（gestational trophoblastic disease,GTD）是一组发生于孕卵的胎盘绒毛滋养细胞疾病。主要包括:葡萄胎、侵蚀性葡萄胎、绒毛膜癌、胎盘部位滋养细胞肿瘤。其中，葡萄胎是最常见的良性疾病，但有潜在的恶变性。葡萄胎为绒毛基质微血管消失，从而绒毛基质积液，形成大小不等泡，形似葡萄，故称为葡萄胎（hydatidiform mole）。由于其独特的组织学来源及生物学行为，使其成为最早可以治愈的实体肿瘤。近年来随着研究的进展，诊断水平不断提高，耐药问题的进一步解决，治疗方法的改善使得葡萄胎的治愈率明显的提高，使得患有该疾病的患者不但得到有效的治疗而且保留生育能力。

1 病因和发病机制

葡萄胎是一种异常的人类妊娠，其病因和发病机制目前尚不明确，但随着研究不断深入，有关其发病的相关因素以及机理等逐渐明朗。葡萄胎的发病率随地域分布而不同，在不同的国家和地域差异很大。在北美洲葡萄胎妊娠的发生率为每1000次妊娠有0.6～1.1次，而在东南亚国家及犹太人种族葡萄胎妊娠的发生率为北美及欧洲的7～10倍[1-2]。有学者研究葡萄胎的发生与营养状况的相关性过程中发现，饮食中胡萝卜素的缺乏是导致葡萄胎发生的重要因素，动物实验表明，维生素A摄入不足可使雄性恒河猴的精子生存异常导致雌性恒河猴发生自然流产。在营养不良、病毒感染、卵巢功能失调、免疫异常等方面做过研究的学者很多，但都未发现充分确切的依据[3]。

大多数葡萄胎是散发的，但也有家族性复发性葡萄胎(familial recurrent mole FRM)。近年，随着肿瘤基础研究的进展，探讨癌基因和抑癌基因在葡萄胎发病机制中的作用成为研究的热点。研究发现，FRM是一种常染色体隐性遗传病。致病原因是NALP7基因发生了突变，它定位在19q13.4邻近区[4]。

2 葡萄胎的病理组织特点

葡萄胎的病理基础是胎盘绒毛水肿、液化、增生变成无数大小不等的水泡样物,充满子宫腔；其病理所见为水泡状绒毛侵入子宫深肌层，破坏肌层静脉，形成出血性结节；侵犯正常组织时即有致密的新生血管，引起出血坏死；滋养层细胞增生和异型程度较明显；子宫动脉增粗、扩张、分支增多；合体滋养细胞分泌大量，刺激双侧卵巢内成熟的粒层细胞发生黄体化，形成黄体增生或黄素囊肿。

肉眼观：葡萄样水泡，大小不一，水泡壁薄，透明，内含粘性液体，水泡间充满血液及凝血块。由于滋养细胞生产大量绒毛膜促性腺激素（HCG）刺激卵巢形成黄素囊肿，囊肿表面光滑，色黄，壁薄，切面多房，囊液清亮。

根据肉眼及显微镜下的特点、核型分析及临床表现葡萄胎分为两类：①完全性葡萄胎：绒毛组织全部变为葡萄状组织，其特点是绒毛间质水肿变性、中心血管消失及滋养细胞增生活跃等胎盘绒毛全部受累，无胎儿及其附属物，宫腔内充满水泡；②部分性葡萄胎：胎盘绒毛部分发生水肿变性及局灶性滋养细胞增生活跃，仅部分胎盘绒毛发生水泡状变性，可见胎儿、脐带或羊膜囊等成分，宫腔内尚有存活或已死的胚胎。在双胎之一为葡萄胎的情况下，有报导存活的胎儿正常出生，且无生理缺陷[5]。

3 临床表现

因其发生于孕卵的滋养层，故多有2～3个月或更长时间闭经。不规则阴道流血，可多可少，呈间断性，部分患者在阴道流血中可发现水泡状胎块。妊娠反应出现早、症状重、持续时间长，约半数患者在停经后可出现严重呕吐，甚至出现高血压、浮肿及蛋白尿等症状。因滋养细胞增生导致绒毛广泛水肿使得子宫体积通常明显大于正常孕周，患者因子宫迅速增大而胀痛，宫内出血刺激子宫收缩亦会导致患者腹痛，孕妇感觉不到胎动，触不到胎块，也听不到胎心。B超扫描显示雪片样影像而无胎儿影像。葡萄胎患者常伴有卵巢黄素化囊肿[6]、反复出血而未及时治疗致使患者出现贫血症状，个别甚至可因出血而死亡。反复出血容易招致感染，感染可局限于子宫及附件，个别可导致败血症。部分患者有咯血或痰带血丝的临床表现。

近年来随着诊疗水平的进一步提高，使得葡萄胎的早期诊断成为可能。葡萄胎的临床症状明显的减轻，很少可以见到典型的停经后2～3个月不规则阴道流血症状，患者一般在停经后2个月内通过HCG、B超、刮宫等方法明确诊断并得到治疗。

4 葡萄胎的诊断

目前葡萄胎的诊断方法主要为：B超检查、HCG检测、诊断性刮宫、病理组织检查，而X-ray、MRI及CT方面的报导较少。

4.1 B超检查 腹部B超扫描可见子宫体增大、宫腔线消失，宫腔内有大小不等蜂窝状液性暗区，因1/3的葡萄胎合并宫腔内出血而出现宫腔的一侧雪片状或云雾状低回声改变；葡萄胎亦可见到胞膜清晰的多房性黄素囊中的声像学改变；部分性葡萄胎还可于宫腔内见有胎儿、胎盘甚至可见到葡萄胎与正常胎儿共存的现象。彩超可提示子宫肌壁内异常丰富的血流信号，宫腔内因充满水肿绒毛而呈现为无血流信号的液性暗区。子宫动脉呈相对较高的RI，通常为0.6左右；病灶区血流极丰富。频谱检测为RI＜0.49的低阻动脉型频谱，并可见丰富的静脉频谱和动静脉瘩频谱[7]。B超诊断无创及葡萄胎的典型声像学表现，B超已经成为诊断葡萄胎的有力措施，临床诊断价值越来越突出。

4.2 HCG测定 人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)是目前公认的妊娠滋养细胞疾病最重要的肿瘤标志物，近年来对各种形式的hCG分子结构及其意义的认识有了很大发展。Cole等指出，在正常妊娠和滋养细胞病人血中，至少有7种具有hCG免疫活性的分子，不同hCG的临床应用正在深入研究中[8-9]。免疫（羊红细胞凝集抑制试验等）测定法正常妊娠晨尿测hCG，最高浓度一般在16万IU/L以下，偶尔可达64万IU/L。hCG在正常妊娠开始时量少，而在孕8～10周时达高峰，随后逐渐下降。孕周（100天）后，hCG明显下降。在双（多）胎妊娠时，hCG量也较单胎为高。在葡萄胎hCG量远较正常值为高，且持续为高水平。在正常非孕妇女血清hCG量＜75IU/l，β-hCG＜20IU/l。正常妊娠妇女血清高峰值中位数在10万IU/l以下，最高值达21万IU/l，而葡萄胎患者血清hCG值高于20万IU/l。故给合临床和B超，单项hCG高值，可确定葡萄胎的诊断。如做阶段性随诊定量检查hCG，在孕14周后hCG值仍为高值，则诊断可更为明确[10-11]。

4.3 MRI平扫表现为 （1）所有病例子宫腔均有不同程度增大，宫腔形态不规则。T2WI示子宫内膜条状高信号影消失，腔内可见囊性长T2、长T1信号；（2）子宫体积明显增大，结合带模糊，肌层不均匀增厚(以外肌层明显)。外肌层内可见囊性长T2、长T1信号和等信号结节影以及蜂窝状血管流空信号影；（3）子宫动脉增粗、盆腔内、子宫浆膜可见大量的血管流空信号影；（4）部分双侧附件可见囊性T2、长T1信号，其中可见分隔；（5）部分盆腔内见少量长T2、长T1水样信号。增强扫描表现为宫腔、肌层及附件囊性病灶边缘环形强化；等信号结节影中度强化[12]。目前很少应用CT、X线技术诊断葡萄胎。

5 葡萄胎的治疗

目前的学者多认为葡萄胎一经诊断应该马上行清宫治疗，北京协和医院主张葡萄胎清宫次数不宜多,子宫体积在孕周妊娠大小者清宫一次即可,大于孕周者可考虑于第一次清宫后一周行第二次清宫。对于年龄大,没有生育要求者可以考虑行子宫切除手术治疗。虽然手术治疗已经不是主要治疗手段,但对于某些选择性病例,特别是耐药及复发患者,在化疗的同时进行局部病灶切除术仍可以明显提高治疗成功率。对葡萄胎患者是否进行预防性化疗，目前的观点仍不统一。美国Goldstens主张对葡萄胎患者一律进行预防性化疗，国内的文献有对葡萄胎进行预防性化疗以防止恶变的相关报道[13]。有些学者则持相反的观点，认为葡萄胎做预防性化疗后其恶变率与对照组无大区别，或虽有些降低，但无足够病例经统计学处理证实有益。

对于清宫后疗效不理想的患者,目前常选用以呋喃氟尿嘧啶(5-FU)或氟脱氧尿苷(FUDR)为主的联合化疗方案。5-FU为嘧啶类抗代谢药物，主要为S期特异性抗肿瘤药物，但对其它各期细胞也有作用。在体内受酶的催化先转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷（5-FUdR），继而转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5-FUdRP），后者可与脱氧胸苷酸合成酶的活性中心形成共价结合，对该酶发生强力抑制导致DNA合成受阻，抑制肿瘤细胞繁殖。此外，5-FU在体内也可转化为三磷酸氟尿嘧啶核苷（FUTP），以伪代谢物形式参入RNA中影响RNA及蛋白质的合成。如对 EMA/CO、EMA/EP 均耐药,可以考虑采用以铂类为主的其它治疗方案。近年来有文献报告,采用超大剂量异环磷酰胺、卡铂、依托泊苷(足叶乙甙)联合化疗方案及自体造血干细胞移植,对耐药患者可获得满意效果。紫杉醇治疗葡萄胎也有成功报告,但多为个案或病例数较少,其确切疗效尚有待进一步临床验证[14]。

近些年来随着介入技术的飞速发展，介入治疗领域的逐步扩大，从早期的妇科恶性肿瘤、产后出血的成功治疗，到近年在子宫肌瘤、子宫肌腺病方面的成功治疗，对于清宫后化疗效果不理想的耐药性葡萄胎应用介入治疗的方法也取得了理想的治疗效果。其治疗原理在于将用超液化碘油乳化后的化疗药物直接送至耐药病灶的供血动脉，使化疗药物积聚于肿瘤组织毛细血管床，提高病灶局部血药浓度，这样可以使癌组织获得一次性大剂量的冲击浓度，对癌细胞达到最大杀伤作用。相继的明胶海绵条块栓塞阻断了肿瘤的血液供应，这样即可以减少血流对乳化后的超液化碘油的冲刷作用，使得化疗药物可以长期的存留在肿瘤瘤体内缓慢释放以长期的杀伤肿瘤细胞；同时又阻断了肿瘤的血液来源，使其长期处于缺血缺氧的状态，加速肿瘤细胞的死亡。超选择性动脉插管局部灌注化疗及栓塞治疗，对耐药病灶与肿瘤大出血的危重患者均有显著疗效，是安全有效的方法，尤其是对有生育要求的妇女，既可达到保留子宫的目的，同时也有利于术后化疗。

葡萄胎患者治疗后即便是接受过化疗，生育能力和正常人无明显差异，已经获得大宗数据支持[15]。葡萄胎经过治疗，一般预后良好，但以后仍有复发及发展到侵蚀性葡萄胎甚至绒癌的可能[16]，因此治疗后建议避孕2年。在我院经过介入治疗的36例葡萄胎患者已经有16例于治疗后2年正常受孕并顺利生产。

6 小结

随着科技的发展进步，葡萄胎的诊断和治疗都得到的飞速的发展。现代化的试验室设备和优质的B超机在临床的应用使得葡萄胎的诊断时间大大提前，葡萄胎的治疗也由之前的清宫、手术切除、化疗，发展到动脉灌注栓塞等多方式方法的综合治疗模式。随着对葡萄胎认的进一步深入，我们将逐步揭开葡萄胎的面纱并攻克它。

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