内源性绵羊肺腺瘤病毒与宿主共进化研究进展*

张月梅,刘淑英

(内蒙古农业大学兽医学院,内蒙古呼和浩特 010018)

内源性绵羊肺腺瘤病毒与宿主共进化研究进展*

张月梅,刘淑英*

(内蒙古农业大学兽医学院,内蒙古呼和浩特 010018)

近年来的研究表明,内源性逆转录病毒作为哺乳动物基因组的重要组成部分,在与宿主共进化过程中发挥重要作用。对内源性绵羊肺腺瘤病毒的研究,为揭示哺乳动物内源性逆转录病毒与宿主共进化关系提供了一个独特的模型系统。内源性绵羊肺腺瘤病毒在与宿主共进化过程中不断的增强自身的宿主适应性,通过取代宿主原有的促进孕体发育及胎盘形成的机制而发挥作用。通过分析近年来国内外学者对于内源性逆转录病毒一些相关研究,从内源性逆转录病毒在进化中可能的作用、内源性绵羊肺腺瘤病毒的分类、基因结构特点、在与宿主共进化过程中可能的作用、对孕期激素的影响及与外源性绵羊肺腺瘤病毒相互作用关系等方面进行了综述。

内源性绵羊肺腺瘤病毒;共进化;孕体发育

逆转录病毒(Retrovirus)是指含逆转录酶(RTase)的RNA病毒。内源性逆转录病毒(Endogenous retrovirus,ERV)是由于体细胞被逆转录病毒感染后,导致病毒基因组以DNA的形式稳定的整合到宿主细胞的基因组当中而形成的,这时的病毒基因组称为前病毒。如同细胞内的其他任何基因一样,前病毒成为细胞基因组的一部分,它在机体生殖细胞中通过垂直传播以孟德尔遗传方式垂直遗传给后代。因此,无论细胞是凋亡还是死亡,前病毒都将伴随着被感染的细胞的命运与该细胞发生密切的联系。几乎所有真核生物种系中都存在有与水平传播的致病性外源性逆转录病毒相对应的内源性逆转录病毒[1],并且内源性逆转录病毒成为真核生物基因组的一个重要组成部分[2]。内源性逆转录病毒在胎盘中的表达可能参与妊娠过程中的局部免疫调节,介导细胞间的相互作用,以防止外源性逆转录病毒的胎期传染[3]。绵羊基因组中包含至少27拷贝的与绵羊肺腺瘤病毒(Jaagsiekte sheep retrovirus,JSRV)高度相关的内源性绵羊肺腺瘤病毒序列(Endogenous jaagsiekte sheep retrovirus,enJSRV)。近年来,一些研究认为enJSRV在孕体发育和胎盘形成过程中扮演至关重要的角色[1]。因此,enJSRV在绵羊进化过程中起着重要的作用。

1 ERV在进化中可能的作用

内源性逆转录病毒在宿主基因组中的持续存在是在进化中达到了良好的平衡的结果[1]。逆转录病毒能够将它们的基因组整合到宿主细胞的DNA中,而且整合步骤在逆转录病毒复制周期中是必须的,为这些病毒在几乎所有的真核生物中的定居提供了机会[4]。ERV由于积累了突变、缺失、重排和后天修饰而通常是有缺陷的。内源性逆转录病毒在各种动物生殖道及胎盘中高效表达,并且对于哺乳动物胎盘的进化是至关重要的[5]。ERV-3和HERV-W(Human endogenous retrovirus W)是2个人类的内源性逆转录病毒。ERV-3的跨膜糖蛋白(TM)的一部分与Haraguchi S等[6]推测的一个r反转录病毒的免疫抑制区非常相似,支持了ERV-3可能保护胎儿免受母体的免疫攻击的推测。HERV-W是另外一个人类内源性逆转录病毒,它特异性的在人类胎盘的合胞体滋养层中表达。HERV-W的Env蛋白当在体外表达时能够诱导合胞体的形成的现象支持了HERV-W也可能参与了人类胎盘的形成假说[4]。近年来的研究表明,ERV可能与胎盘一起构成防止微生物入侵胎儿的胎盘屏障,就像肠道内的正常微生物群与肠道黏膜结构一起构成肠道屏障一样。这一概念的形成有利于对艾滋病病毒(HIV)的母婴垂直传播机理的研究[7]。

总之,ERVs可以通过多种方式,并且在诸多方面与宿主发生着相互作用。但是,ERV对于宿主的有利作用应该大于有害作用,否则,它们将在进化过程中被淘汰。

2 enJSRV的分类

根据Coffin J M[8]对于内源性逆转录病毒的分类方法,依据一个已确定的前病毒的最初的整合事件发生于物种形成之前或是之后,enJSRV能够被分为现代型和古老型。现代型enJSRV没有积累足够的缺失或突变,因此,在某些情况下它们仍然能产生具感染性的病毒颗粒。有研究表明,在已发现的27个enJSRV中至少有5个具有完整的基因组成,并且能够在体外培养条件下产生病毒颗粒[9]。最近发现enJSRV-26能够逃脱由enJS56A1和enJSRV-20介导发挥作用的JSRV晚期限制因素(JSRV late restriction,JLR),并且它可能代表另一个目前仍在绵羊种群中循环而未被检测到的外源性绵羊反转录病毒。因此,可以利用的数据表明,绵羊基因组中的enJSRV仍然处于“内生化”的过程中,并且尚未达到平衡[1]。古老型enJSRV侵袭宿主基因组是在物种形成之前。因此,enJSRV在每个特定物种的个体中都存在。例如,研究者们在研究enJSRV的前病毒位点时,发现enJSRV10和enJSRV6基本上存在于各个羊的种属中,整合大概发生在500万～700万年前[10]。而绵羊属与山羊属的分化大约发生在这之后。通常,古老型enJSRV由于积累了重要的突变或是缺失而致使它们成为复制缺陷的,正是这种缺陷使得它们失去了致癌性。并且,伴随着进化过程它们已经成为宿主基因组中至关重要的一部分,而发挥其相应作用。

3 enJSRV的基因结构特点

研究表明,绵羊基因组包含至少27个拷贝的enJSRV前病毒序列[1,10],并且这些序列在不同的染色体上呈现不均匀分布,这与内源性绵羊肺腺瘤病毒的进化相关[11]。enJSRV基因组由于存在无义突变,广泛的缺失及重排而使基因组成为有缺陷的。Palmarini M等[4]的研究证明了内源性绵羊肺腺瘤病毒含有典型的ERV的4个开放读码框(Open reading frame,ORF),分别是 gag、pro、pol和 env 基因。Gag基因编码病毒核心的结构蛋白,pro和pol基因编码病毒结合酶,env基因编码囊膜蛋白,包括表面蛋白(surface domain,SU)及跨膜蛋白(transmembrane domain,TM)两个亚单位。在病毒进入过程中,SU与细胞受体相互作用,TM将SU定植在细胞膜上[1]。有研究证明各种不同的enJSRV与JSRV在核糖核酸水平上的同源率为85%～89%。在以JSRV21为基础的条件下对各种enJSRV基因进行测序,并从氨基酸水平分析,发现enJSRV的各种蛋白与JSRV21的同源率均超过90%,因此,当enJSRV在胎儿体内大量表达时,可能引起母体的免疫系统的自身识别,使绵羊产生免疫耐受[12]。吴小莉等[13]在研究enJSRV及其受体Hyaluronidase2(HYAL2)在免疫器官中的表达时发现,enJSRV和HYAL2的mRNA特异性的在胸腺小叶、淋巴结的各种细胞、脾脏的白髓中表达,这为机体对JSRV产生免疫耐受提供了有力的证据,并且可能作为解释为何被JSRV感染的绵羊体内缺乏循环抗体这一事实提供依据。enJSRV与JSRV主要的区别位于长末端重复序列(long terminal repeats,LTR)的U3区及沿着Gag和Env分布的可变区VR1,VR2和VR3[14]。另外,徐萌杰等[15]在对enJSRV NM 株与exJSRV NM株的gag基因序列分析时,发现enJSRV的gag基因上没有exJSRV的gag基因特有的SalⅠ酶切位点,因此,这可能作为区分enJSRV和exJSRV的一个手段之一。Chow Y H等[16]通过试验证明exJSRVenv基因编码的 TM蛋白和它的胞质尾是引起细胞转化的主要决定因素。更具体的研究证明,JSRVEnv诱导细胞转化的主要决定簇存在于TM结构域的胞质尾,特别是位于Env590～593处的Y-X-X-M基序是对于各种细胞系的转化是至关重要的,而enJSRV缺乏Y-X-X-M基序[1]。一些研究者在研究enJSRV的Env作用时发现enJSRV的Env蛋白不能诱导啮齿类及鸡细胞系的转化[1]。这些证据暗示,可能正是由于enJSRV缺乏Y-X-XM基序,致使它们不能够引起体外细胞系的致癌性转化。

4 enJSRV在与宿主共进化过程中可能的作用

首先,Dunlap K A等[5]在研究enJSRV和其受体Hyaluronidase2(HYAL2)相互作用的试验时应用RT-PCR方法检测发现,enJSRV env在滋养层细胞的表达是在交配后12 d开始的,而HYAL2的表达是从16 d开始。作为滋养层巨型双核细胞前体的单核滋养外胚层细胞(mononuclear trophectoderm cell,MTC)在妊娠后需要在enJSRV和HYAL2的相互作用下进行分化,支持了enJSRV在孕体植入前可能对于单核滋养外胚层细胞的分化起着重要作用的推测。单核滋养外胚层细胞随后通过核内复制或融合作用形成滋养外胚层巨型双核细胞(trophoblast giant binucleate,BNC),BNC继而移行并与子宫内膜的腔上皮细胞(luminal epithelium,LE)融合为三核细胞,它是形成胎盘子叶的基础。最早发现enJSRVs能够参与到子宫胎盘生物学的一些方面是通过观察他们的RNA特别丰富地在生殖道的器官中表达而实现的。首先,通过PCR能够检测到enJSRVs的RNA在一系列非生殖道器官中表达,包括肺、肾、胸腺、骨髓、脾、纵隔淋巴结及白细胞[1]。随后发现,最高水平的enJSRVs的RNA在子宫内膜被检测到,并且特异性的在子宫内膜腔上皮和腺上皮中表达。在孕体,enJSRVs的 RNA被观察到在胎盘单核滋养外胚层的细胞中表达。但是,大量而丰富的表达在被认为是对于孕体植入及为孕体提供营养而形成的胎盘所必须的滋养层巨型双核细胞及多核合胞体中。为了证明enJSRV的作用,Dunlap K A等[17]设计了对怀孕后8 d绵羊注射morpholino反义寡核苷酸的一系列试验证明,morpholino反义寡核苷酸在子宫可以妨碍胚泡的生长和伸长并且能够抑制滋养层巨型双核细胞的分化,最终造成流产。

因此,Dunlap K A等通过morpholino反义寡核苷酸功能缺失试验支持了enJSRV在孕体植入前对MTC增殖和BNC分化具有重要作用的推断,同时也证明enJSRV在绵羊的孕体发育及胎盘形成过程中同样扮演着至关重要的角色。

由灵长类及啮齿类收集的旁证也支持了enJSRV对于胎盘形成具有重要作用的假说。从比较生理学的观点,enJSRVenv在正在发育的胎盘中的表达与人类ERVenv的表达产物syncytin1和syncytin2及两个可能的鼠env基因syncytin A和syncytin B的产物相似[18]。syncytin蛋白在体外细胞中表达时可通过与RDR(从人绒癌细胞系克隆出来的一种极性中性氨基酸转运体)结合而促进滋养层细胞融合[19]。Frendo J L等[19]研究发现,syncytin mRNA的表达同滋养层细胞的分化及作为合胞体滋养层形成标志的人绒毛膜促性腺激素hCG的表达呈直线正相关关系。体外研究表明,为syncytin设计的特异性的反义寡核苷酸,能抑制合胞体滋养层细胞的融合与分化,同时hCG的分泌也显著减少。因此,syncytin在胎盘形态发育,特别是滋养层细胞融合成合胞体滋养层细胞的过程中起重要作用。

5 enJSRV对孕期激素的影响

绵羊孕期的主要激素有干扰素及孕酮。干扰素是一个发育调节因子,仅在绵羊孕体的单核滋养外胚层细胞产生的,从第10天到第20天,第16天达到峰值。Dunlap K A等[17]在研究中发现,再被注射了morpholino反义寡核苷酸的绵羊中的孕体,外观比对照组的小,表现为明显的生长受到抑制,而这种生长受抑制的现象,可能正是由于morpholino抑制enJSRV的Env蛋白的表达引起的。IFN-τ是妊娠识别antiluteolytic的信号,并且在子宫内膜抑制lyteolytic分泌中起作用[15],因此,IFN-τ能够维持黄体的功能和确保孕酮的持续产生,它是对怀孕必须的。在观察被morpholino反义寡核苷酸处理的绵羊时,发现流产现象,可能是由于生长受抑制的孕体没有能力产生足够的干扰素消除子宫内膜的lyteolytic的分泌,从而导致黄体溶解和发情恢复。

在子宫内膜,enJSRV在发情周期和妊娠早期的表达水平是波动的。有研究表明,子宫内膜中en-JSRV的RNA的表达在妊娠1 d～13 d是大量增加的[1],这可能与孕酮及其受体的水平的增加是相关的。Palmarini M等[14]在体外细胞瞬时转染实验中发现孕酮与enJS59A1基因的LT R适度的起反应,能够将enJS59A1基因LT R转化激活10倍,而孕酮对于JSRV的作用却是非常小的。JSRV通常是通过肺特异性转录因子HNF-3β被激活的,而该因子对于enJSRV却没有作用,这些发现支持了JSRV的肺趋向性是在enJSRV的基因在绵羊基因组中的整合之后发生的假说。

6 与enJSRV相关的JSRV的特点及相互作用

JSRV属于D型逆转录病毒,并且具有在体内和体外转化靶细胞的能力[20],它是引起绵羊肺腺癌(Ovine pulmonary adenocarcinoma,OPA)的致病因素,OPA是一种慢性、进行性、接触传染性的肺脏肿瘤性疾病,是绵羊的一种主要传染病[21]。OPA是世界动物卫生组织(OIE)和我国农业部确定的B类和三类法定报告的传染病[22]。JSRV是惟一的能诱导自然肺癌的病毒[4]。OPA与人的细支气管-肺泡癌(Bronchiolo-alveolar carcinoma,BAC)在临床症状、病理组织学特征及超微病变方面极为相似,为人类这一常见癌症提供了研究模型[23]。JSRV基因组长约7.5 kb,包含标准的逆转录病毒所具有的典型基因结构,分别有gag、pro、pol和env及一个未知功能与pol基因重叠的额外开放阅读框(ORF-X)[1]。JSRV在系统发育上与Mason-Pfizer猴病毒(Mason-Pfizer monkey virus)及小鼠乳腺瘤病毒(Mouse mammary tumor virus)相关[1]。OPA被描述起源于已分化的肺末梢上皮细胞,包括肺泡Ⅱ型上皮细胞和Clara细胞或一个共同的前体。在体内,JSRV优先在起源于这两种细胞的肿瘤细胞中表达[1]。罗军荣等[24]优化了羊肺泡Ⅱ型上皮细胞的培养技术,为建立动物模型,从而为进一步阐述JSRV的致病机理的研究奠定了一定的基础。JSRV的长末端重复序列(LTR)包含启动子和增强子区域,其中肺趋向的主要决定簇在体外与肺特异性转录因子HNF-3β发生作用[25]。

enJSRV已经被发现能够干扰JSRV复制周期的早期和晚期阶段。enJSRV表达后可能是通过与受体的相互作用来阻止外源性病毒进入机体的。Spencer T E等[12]在体外研究过程中发现,JSRV不能进入高水平表达enJSRV的起源于子宫内膜腔上皮的细胞系,而对于起源于子宫间质的细胞系,JSRV的进入却不受影响,这可能是由于在子宫间质细胞内没有enJSRV的表达。而且,enJSRV与JSRV以 HYAL2作为共同的细胞内受体的事实,支持了以上的观点[5]。

enJSRV可以阻止病毒复制后病毒粒子释放出细胞的过程。在已知的20多个enJSRV中已经证实有2个前病毒enJS56A1和enJSRV-20的表达可以使JSRV转显性(transdominant)。这2个前病毒能够通过一个被称为JSRV晚期限制因素(JLR)的机制[26]限制JSRV的出细胞作用。JLR机制通过enJSRV的Gag蛋白起作用,并且中心粒靶向决定簇在Gag蛋白的第 21位氨基酸残基。Mura M等[26]的研究表明,一个JRSV的Gag蛋白的MA单位的第21位精氨酸(R)突变为色氨酸(W)后表现出与enJS56A1相似的表型。Arnaud F等[27]与Murcia P R等[28]对JSRV及enJS56A1进行研究时发现JSRV及enJS56A1Gag蛋白在合成后很早就发生共定位,并且当他们在同一个细胞中表达时会发生免疫共沉淀,这些证据证明,enJS56A1起着反向作用(in trans)。分子互补分析暗示,enJS56A1与JSRV可能发生共装配,形成嵌合体病毒形式。JSRVGag蛋白的最初的细胞内靶位在中心粒旁区,由于JSRV是以一种动力蛋白及微管依赖方式与循环的内含体结合,通过内含体的运输机制将病毒颗粒运输出细胞[28]。这时由于enJS56A1的Gag蛋白的存在使JSRV不能到达中心粒旁区,因而无法启动内含体运输机制将病毒粒子运输到细胞外[1]。Arnaud F[27]等通过试验证明,JLR是通过Gag-Gag相互作用来改变JSRV的Gag蛋白细胞内定位,最终病毒粒子以前聚体的形式被扣押在细胞内,并通过蛋白酶体机制被降解[1]。为了更进一步证明enJS56A1确实可以限制JSRV病毒粒子释出细胞,Murcia P R等[28]将enJS56A1的Gag蛋白对病毒装配非常重要的同源区结构域进行删除,结果表明,enJS56A1对JSRV的限制作用受损。

因此,Gag蛋白的MA亚单位的第21位氨基酸残基作为重要的中心粒靶向决定簇,对于JSRV晚期限制因素(JLR)机制作用的正常发挥是非常重要的。除了该决定簇,有研究证明,exJSRV的Gag蛋白的VR1区包含一个由7个连续脯氨酸残基(PPPPPPPS)组成的而enJSRV却没有的特征结构,这种特征结构对细胞内外蛋白质的运输以及逆转录病毒粒子的释放和成熟非常重要[29]。因此,该结构在enJSRV中不存在可能对于 JLR实现也是有贡献的。最近的研究发现,一个多功能的JSRVEnv信号肽可以作为病毒基因表达的转录后调节因子起作用,该蛋白不仅可以适当增强未拼接病毒mRNA的核输出,还可以通过推动复制周期的翻译后步骤大大增强病毒颗粒的释放[30],JSRV晚期限制因素(JLR)机制是否可以抑制该信号肽的作用,需要更为深入的研究。总之,由enJSRV介导的JSRV晚期限制因素(JLR)机制在体内作用的发挥是经历了一个非常复杂的过程。

7 结语

综上所述,内源性绵羊肺腺瘤病毒,通过受体竞争的早期干扰机制及干扰外源性绵羊肺腺瘤病毒复制后释放出细胞的晚期干扰机制,来抵御外源性病毒对宿主的侵袭。同时,一些实验证据证明,enJSRV在孕体发育及胎盘形成等方面发挥重要作用。宿主对enJSRV的最初的选择可能并不是由于他们能在孕体发育及胎盘形成中起作用。从进化的观点分析,宿主本身存在的促进孕体发育及胎盘形成的某些机制早在enJSRV被整合进宿主细胞之前就已经发挥作用了。enJSRV可能是在被整合入宿主后的进化过程中偶然地促进了孕体的发育并增强了其在宿主生殖道的适应性。随后,在宿主的进化过程中原有的机制变得作用不明显,而在宿主的优胜劣汰的选择机制中被当成多余部分淘汰了。最终,en-

JSRV开始在生殖生物学方面发挥重要作用。总之,绵羊作为一个独特的大动物模型,为我们进一步研究内源性逆转录病毒和外源性逆转录病毒及其宿主三者的复杂相互关系提供了一个有用的模型系统。

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Advanced in Coevolution Relationship Between Endogenous Betaretroviruses and Their Host

ZHANG Yue-mei,LIU Shu-ying

(College of Veterinary Medicine,Inner Mongolia Agricultural University,Huhhot,Inner Mongolia,010018,China)

Recent studies showed that endogenous retroviruses as an important part of the genome of mammal in the host play an important role during the coevolution.The endogenous Jaagsiekte sheep retrovirus offer a unique model system for studing the coevolution relationship between endogenous betaretroviruses and their host.By replacing the original mechanism for conceptus development and placental development,the endogenous Jaagsiekte sheep retrovirus constantly enhance their own host adaptation.This article simply reveiwed the possible role of endogenous retroviruses during the evolution,the classification of endogenous retroviruses,the genetic structure feature,the function in coevolution,interaction relationship with JSRV.

Endogenous Jaagsiekte sheep retrovirus;coevolution;conceptus development

S852.659.3

A

1007-5038(2011)07-0072-05

2010-12-27

国家自然科学基金项目资助(30960271;30760178)

张月梅(1982-),女,内蒙古呼和浩特人,博士研究生,主要从事动物生理学及病理学研究。*通讯作者