老年前列腺癌患者去势治疗对血管舒张功能及颈动脉内膜中层厚度的影响

周 萍 富 路 王秋君 朱秀英 (哈尔滨医科大学附属第二医院老年病科，黑龙江 哈尔滨 50086)

近来研究表明，男性性激素水平下降与动脉粥样硬化和心血管疾病发病率升高有关，睾酮可能参与了动脉粥样硬化的各个环节，如血脂代谢、凝血功能、炎症因子等〔1〕，血管内皮功能受损是动脉粥样硬化的启动步骤，而颈动脉内膜中层厚度(ⅠMT)是全身动脉粥样硬化的窗口，本文用血管外超声测量内皮依赖性舒张和非依赖性血管舒张功能和颈总动脉ⅠMT，旨在探讨男性激素对动脉粥样硬化的可能影响。

1 材料与方法

1.1 对象及分组 2005年1月至2010年1月在我院泌尿外科明确诊断原发性局限性前列腺癌并行前列腺及睾丸全切至少1年的患者32例，经胸部X线、腹部B超、血液生化、前列腺特异抗原、肿瘤抗原因子、骨扫描等检查除外其他部位恶性肿瘤及前列腺癌转移(CAS组);同期单纯前列腺肥大局部前列腺切除患者32例(PH组);年龄匹配的对照组30例。所有入选对象均无已知糖尿病史，除外恶性肿瘤、急性感染、急性心力衰竭、急性创伤、肝肾功能不全及贫血等疾病，未接受激素等药物治疗。

1.2 主要试剂和实验仪器 TT、FT、ET-1用放射免疫法(北京华英生物公司)，NO用硝酸还原酶法测定(南京建成生物工程研究所)，脂联素用夹心法测定(美国R＆D公司);心脏彩色多普勒超声仪(VⅠVⅠD FⅠVE USGE 公司)。

1.3 血液标本采集及生化指标测定 禁食12 h后相同条件下由专人测量身高、体重、血压、腰围(肋弓下缘和髂骨棘最高点连线的中点)、臀围(股骨大转子水平)，计算体质量指数(BMⅠ)和腰臀比(WHR);清晨6:00取空腹静脉血6 ml收集血清，血脂血糖送生化室检测，其余血清冻存于-80℃待测。

1.4 颈动脉检测 受试者休息15 min后平卧，头颈仰伸暴露颈总动脉，测量颈总动脉(距分叉部位下1 cm)内膜中层厚度(ⅠMT)，取双侧平均值作为测量值。如颈动脉分叉部位下1～2 cm处有斑块，则在斑块近端邻近位置进行测量，取3次测量平均值。

1.5 血管内皮功能检测 参照Celermajer方法〔2〕，用7 MHz线阵探头，同步记录心电图，被检者仰卧右上肢外展15°掌心向上，二维成像扫描右臂肱动脉纵切面，于心电R波顶点心室舒张期测量肱动脉基础内径(D0)，取3个心动周期的平均值，然后进行反应性充气，将血压计袖带缚于前臂，充气加压至200～220 mmHg，持续4 min后迅速放气，30～60 s内测定肱动脉内径(D1)，此后10～15 min血管复原，获取另外静息扫描图，舌下含服硝酸甘油5 mg，3 min后测肱动脉内径(D2)，整个过程探头处于固定位置，充气后反应性血管内径变化率(FMD)，%FMD=(D2-D1)/D1×100%，代表内皮依赖性血管舒张功能，硝酸甘油介导的血管变化率(%NⅠD)=(D2-D0)/D0×100%，代表非内皮依赖性血管舒张功能。

1.6 统计学分析 所有数据用SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料用±s表示，组间均数比较采用单因素方差分析，两两比较采用t检验，相关检验用Pearson's相关分析。

2 结果

2.1 研究对象一般资料比较 三组间平均年龄、吸烟史、BMⅠ、血压、空腹血糖和ET-1无差异(P＞0.05);CAS组与对照组比较血清TT明显降低(P＜0.001);FT显著降低(P＜0.001)，PH组和对照组激素水平在正常范围;CAS组与对照组比较，WHR显著增高(P＜0.05);脂联素降低(P＜0.05)。见表1。

2.2 去势对颈动脉ⅠMT、肱动脉血管舒张功能以及血管活性物质的影响 CAS组与对照组比较NO水平增高(P＜0.01)，颈动脉ⅠMT增厚(P＜0.05)，肱动脉血流介导的血管舒张功能(%FMD)减低(P＜0.05)，ET-1水平及硝酸甘油介导的血管舒张功能(%NⅠD)组间无明显差异(P＞0.05)。见表2。

2.3 相关性分析 Pearson's相关分析显示，%FMD分别与TT和FT正相关(r=0.496，P=0.031和 r=0.467，P=0.044);ⅠMT分别与FT负相关(r=-0.382，P＜0.05)、与脂联素负相关(r=-0.623，P=0.01)，与 ET 正相关(r=0.527，P=0.036);此外，脂联素分别与TT和FT正相关(r=0.706，P=0.002 和 r=0.535，P=0.033)，与 ⅠMT 负相关(r=-0.623，P=0.01)。

表1 组间激素水平及代谢指标一般情况比较(±s)

表1 组间激素水平及代谢指标一般情况比较(±s)

与对照组比较:1)P ＜0.001，2)P ＜0.01，3)P ＜0.05

指标CAS(n=32)PH(n=32)对照组(n=30)年龄(岁)72.5±6.62 69.5±2.91 68.5±4.83 SBP(mmHg) 127.2±6.6 120.0±10.0 122.7±8.8 DBP(mmHg) 81.8±4.73 79.2±7.13 80.5±5.6 BMⅠ(kg/m2) 25.6±2.5 23.6±3.1 22.7±1.4 WHR 1.14±0.182) 0.94±0.24 0.96±0.15 TT(ng/dl) 103.1±63.321)326.52±78.6312.45±86.9 FT(pg/ml) 10.90±3.271)19.02±2.35 18.55±3.49 E2(pg/ml) 63.9±75.4 72.8±24.2 75.0±32.3 TG(mmol/L) 2.1±0.722) 1.63±0.74 1.65±0.68 TC(mmol/L) 5.43±0.71 5.36±0.81 5.32±0.96 HDL-C(mmol/L) 1.29±0.373) 1.42±0.48 1.40±0.39 LDL-C(mmol/L) 3.3±0.78 2.48±1.23 3.32±1.13 HDL/LDL 0.39±0.09 0.40±0.12 0.35±0.16 ApoA(mmol/L) 1.42±0.27 1.37±0.33 1.40±0.29 ApoB(mmol/L) 0.80±0.18 1.10±0.46 0.79±0.28 ApoA/ApoB 1.87±0.51 1.46±0.51 1.76±0.47 LPa(mmol/L) 25.7±16.53)20.21±18.7 20.06±15.9 FPG(mmol/L) 5.29±0.42 5.13±0.48 4.97±0.57ⅠNS(μU/dl) 11.62±4.92 8.08±4.13 8.08±4.13脂联素(mg/L) 1.43±0.593) 2.18±0.86 2.48±1.23 PSA(ng/ml) 7.34±7.77 6.51±6.57 5.30±5.34吸烟史(现在/过去/从未)6/16/10 7/13/12 5/14/12

表2 两组血管活性物质颈总动脉IMT和肱动脉血管舒张功能比较(±s)

表2 两组血管活性物质颈总动脉IMT和肱动脉血管舒张功能比较(±s)

与对照组比较:1)P＜0.05，2)P＜0.01

组别 n NO(μmol/L)ET-15(pg/ml)ⅠMT(mm)%FMD %NⅠD CAS组 32 103.7±29.92)63.7±20.8 0.94±0.091)4.36±2.801)8.47±4.17 PH组 32 94.76±26.81)68.4±19.4 0.89±0.13 4.461±2.89 8.61±4.86对照组 30 84.78±24.9 66.4±16.4 0.84±0.08 4.61±2.39 8.63±4.54

3 讨论

前列腺癌是老年男性常见肿瘤，雄激素剥脱的去势疗法(ADT)包括:外科手术去势，促性腺激素释放激素促效剂(Gn-RH agonists)，雄激素受体拮抗剂，常用于治疗局限和转移性前列腺癌，是导致男性性腺功能减退的典型模型。最近资料显示，性腺功能减退的男性具有较高的心血管疾病死亡率，不依赖于多种危险因素和若干环境条件〔3〕;鹿特丹研究〔4〕显示低浓度内源性雄激素增加老年男性动脉粥样硬化的危险性，因此推测雄激素去除对心血管的不利作用可能是潜在的原因。English等〔5〕研究发现，男性冠心病患者血清FT、生物有效性睾酮及游离睾酮指数显著低于非冠心病男性患者;Dobrzycki等〔6〕研究显示，冠心病患者血清TT、FT和E2水平均明显低于非冠心病患者，冠心病患者血清T水平与冠状动脉病变严重程度负相关，血清FF低的患者左心室射血分数低，推测睾酮可能参与动脉粥样硬化的发生和发展。

关于睾酮与颈动脉ⅠMT关系的报道不完全一致，Hak等〔4〕根据主动脉钙化积分判定AS程度，研究内源性激素与老年人AS关系，结果表明老年男性血清TT与动脉粥样硬化显著独立负相关;Makinen等〔7〕研究显示男性更年期人群颈动脉粥样硬化程度增加;Fukui等〔8〕研究血清T水平和2型糖尿病男性颈动脉ⅠMT及PS关系发现，血清FT与颈动脉ⅠMT及PS均显著负相关，经多元回归分析发现，仅FT、SBP与颈动脉 ⅠMT独立相关，FT、BMⅠ和SBP与PS独立相关，而TT与颈动脉ⅠMT及PS无明显相关。本研究显示，老年前列腺癌去势治疗后与对照组比较颈动脉ⅠMT明显增厚，且分别与FT、脂联素负相关，与ET正相关，进一步证明睾酮水平降低可能直接参与动脉粥样硬化的发生和发展，而生理水平的睾酮对男性心血管系统有保护作用。

血管内皮细胞受损是动脉粥样硬化的启动步骤，血管内皮细胞功能下降会引起正常的抗凝、抗细胞黏附、抗氧化功能降低从而引发一系列反应。研究表明睾酮水平降低与%FMD降低明显相关，而与%NTG无相关性〔9〕;相反报道认为，在性功能减退男性和治疗性睾酮水平低的男性中，%FMD显著增强，而雄激素替代后血管反应降低〔10〕，多元线性回归分析显示，睾酮水平和%FMD在性腺功能减退范围内明显负相关，但在性腺功能正常范围内未见明显相关，LDL-C和老龄与%FMD明显降低相关〔10〕;Ebenbichler等〔11〕观察到，在使用高剂量促同化激素的男性运动员中%FMD显著降低;相反Kang等〔12〕报道，男性冠心病患者12 w口服睾酮治疗与安慰剂比较增加血流和硝酸酯类介导的肱动脉舒张，然而治疗后治疗组睾酮水平未增加到明显水平;上述研究结论是不一致的，原因可能与所用睾酮的剂量不同以及疾病状态有关。本研究显示，去势后%FMD与对照组比较显著减低，%FMD分别与TT和FT正相关;而%NⅠD则未检出明显变化及相关性。此外，本研究显示，去势后反应血管内皮功能的指标NO水平增高，而ET-1水平未见明显变化，与Kumanov等〔13〕男性性腺水平低下患者血浆ET-1水平增高的结论不一致;去势组脂联素水平较对照组明显降低，且与TT和FT水平正相关，同时，脂联素与ⅠMT正相关。睾酮可能通过对血管壁紧张性的直接影响或通过对血管活性物质的间接作用调节血管舒张功能，从而参与调节AS的发生和发展。

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10 Zitzmann M，Brune M，Nieschlag E，et al.Vascular reactivity in hypogonadal men is reduced by androgen substitution〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2002;87(11):5030-7.

11 Ebenbichler CF，Sturm W，Gänzer H，et al.Flow-mediated，endotheliumdependent vasodilatation is impaired in male body builders taking anabolic-androgenic steroids〔J〕.Atherosclerosis，2001;158(2):483-90.

12 Kang SM，Kim JY，Chung N，et al.Effect of oral administration of testosterone on brachial arterial vasoreactivity in men with coronary artery disease〔J〕.Am J Cardiol，2002;89(8):862-4.

13 Kumanov P，Janvier S，Colin A，et al.Ⅰncreased plasma endothelin levels in patients with male hypogonadism〔J〕.Andrologia，2002;34(1):29-33.