血管性痴呆的研究进展

王玉梅，商亚珍

(承德医学院，河北承德 067000)

血管性痴呆(Vascular Dementia，VD) 是由于缺血或出血性脑血管病及全脑缺血、缺氧引起的认知障碍，以记忆、认知功能缺损为主，可伴有语言、运动、视空间技能及人格障碍等，是仅次于Alzheimer病的第二位常见的痴呆。VD是目前老年期痴呆中可预防和有希望治疗的痴呆之一，随着人口的老龄化，VD发病渐有上升趋势，这不仅严重影响患者的生存质量，也给病员家庭、社会及国家增添了沉重的负担。近年来，VD的基础实验研究取得了很大进展，现就VD模型的建立、病理类型及发病机制的研究作一综述。

1 VD动物模型的研究

大鼠因为较其它动物价格便宜、生存率高、繁殖快、易饲养，且其脑血管解剖和生理接近人类，因此是制备VD模型最适宜的动物。目前，主要的VD动物模型有以下几种[1-3]。

1.1 四血管阻断法 此方法采用电凝双侧椎动脉，造成永久性闭塞。然后用微动脉夹夹闭双侧颈总动脉5min，共夹闭 3次，每次间隔1h。这种造模方法为目前国际公认的VD造模方法，它可高度模拟VD的发病特点，且缺血后生理指标稳定，不影响缺血后结果，病理改变较为充分、明确，无明显肢体运动障碍，但生存率低[4]。因此，一些学者对此方法进行了一些改良。刘娜等[5]采用高血脂加四血管阻断法制作VD模型，消除了年龄错配，更接近老年人血管生理病理的改变，避免了青年大鼠对脑缺血的代偿及修复。

1.2 双侧颈总动脉永久性结扎的脑缺血模型 采用永久性结扎大鼠颈总动脉，从而使脑组织产生缺血缺氧损害。此方法制作的血管性痴呆模型简单易行，以慢性低灌注引起脑缺血缺氧，最终导致神经细胞功能下降、学习记忆功能障碍，较好地模拟了人类因动脉粥样硬化、动脉管腔狭窄等因素导致的血管性痴呆。但是，具有创伤大、死亡率高、导致痴呆的时程长等缺点，动物难以长期存活，不利于长期观察。郑敏等[6]对双侧颈总动脉结扎的造模方法进行了改良，采用间隔3d，分两次永久性结扎颈总动脉的方法，大鼠存活率大大提高。

1.3 双侧颈总动脉缺血再灌注法 用动脉夹夹闭大鼠双侧颈总动脉阻断血流10min，然后松开动脉夹恢复血流10min，重复3次，制作VD模型。由于大鼠有较强的侧枝循环，此方法不易作长期观察，同时，缺血和再灌注的时间长短同实验结果有密切关系。

1.4 栓塞法 文小丹等[7]用尼龙丝栓塞大鼠的大脑中动脉制作VD模型，可导致颞叶皮质，尤其是海马血供不足，Morris水迷宫实验得到的数据表明，缺血后7d的大鼠出现明显的学习和记忆功能障碍。此外，常用的栓塞法还有颈内动脉注射微小栓子及左心室注射石蜡油等。

1.5 立体定向光化学诱导脑梗死模型 此法从大鼠尾静脉注射光敏剂玫瑰红，用光导纤维引导冷光源定向照射裸露的颅骨10min，照射部位即产生局部梗死。其原理是由于玫瑰红受特定波长的冷光源照射激活，产生自由基，导致血管内皮细胞发生脂质过氧化反应，引起血管内皮细胞损伤，同时，白细胞等被激活，启动局部凝血系统，从而导致血管内皮血栓形成[8]。

2 VD的病理类型

VD起病突然，病情呈阶梯性恶化，早期功能缺陷呈斑片状分布，有局灶性神经症状和体征。按照国内外文献的分类标准[9],共将 VD的病因学分为8种类型，但以下几个方面更具病理特征[10-11]。

2.1 多梗塞性痴呆 多梗塞性痴呆是VD最常见的类型，占VD的39.4%，反复发生卒中后，病变累及双侧半球，最终导致痴呆[12]。病理显现大脑双侧多发性梗死，临床循证有一次或多次卒中病史，表现为有局灶神经症状、体征(如偏瘫、失语、偏盲)，假性球麻痹，可能伴有语言障碍、小步态、强哭强笑，巴彬斯基征阳性和自制力丧失等。CT检查发现大脑的双侧低密度的阴影，并伴有一定程度的脑皮质萎缩。

2.2 单发重要部位梗塞的痴呆 表现为梗死的部位更关键，如角回、丘脑、尾状核、苍白球、海马区等部位，这是与人的学习、语言、认知等功能有密切关系的区域，这些部位即使是单一小梗塞灶也可导致痴呆。杜贤兰等[13-14]研究结果显示:脑梗死后能否引起痴呆很大程度上决定于病变的部位，其中最常见的部位为脑动脉主干闭塞，一次发病即可导致痴呆。

2.3 低灌流性痴呆 常为急性血流动力学改变，如心脏骤停、低血压等使脑血流灌注骤降造成的分水岭区脑梗死所导致的痴呆，多见于严重的颈内动脉闭塞或狭窄，也可见于持续性低血压和休克。这种脑梗死不但病侧半球局部血流量明显降低，而且由于脑内盗血的发生，使对侧半球血流量也相应降低，从而导致VD的发生。

2.4 小血管病变引起的痴呆 小血管病变更常引起临床上进展缓慢的、亚急性发作性痴呆。主要病变于脑小血管，引起腔隙性脑梗死和缺血性白质损害。病变主要位于皮质下部位，所以皮质下症状群是主要临床表现。皮质下缺血性血管性痴呆常重叠Binswange病和腔隙状态，腔隙病灶分布于纹状体、苍白球或丘脑或半球白质，发病常较隐袭，认知功能障碍与脑影像学改变。

2.5 其它病理类型 颅内出血后造成的痴呆称为出血性痴呆，包括慢性硬膜下血肿、蛛网膜下腔出血后遗症，脑出血都会引起 VD。最常见的痴呆类型是混合性痴呆，以VD同时合并Alzheimer病的类型为主，此类痴呆的影像学除了脑梗塞还有脑萎缩，SPECT表现为双侧颞、顶、枕皮层对称性脑血流减少，又有局灶性脑血流减低，常兼有VD和Alzheimer病的临床特点。

3 发病机制

近年来，VD各方面的研究日益受到医学界的重视，随着现代影像学技术、基因技术及组织病理学的发展，人们已经从神经生化、分子免疫、遗传基因等角度对VD可能的发病机制有了更加深入地了解。

3.1 胆碱能系统 大量研究表明，胆碱能系统与记忆的形成和贮存密切相关。许多研究证实，记忆突触即为胆碱能突触，胆碱能神经通路本身即参与构成记忆痕迹。隔阂—海马的传导通路与空间识别、工作记忆有关，大细胞基底核—大脑皮质的传导通路与学习过程的调制、参照记忆有关。这些部位的损伤可导致皮质、海马及大细胞基底核细胞萎缩，胆碱能传导通路受损，从而引起胆碱能缺陷和学习记忆功能障碍[15]。因此，血管性痴呆的记忆功能障碍与中枢胆碱能系统有着必然的联系。

3.2 兴奋性氨基酸 中枢神经系统中作为神经递质的游离氨基酸分为兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸，这两类氨基酸通过各自的受体相互作用，共同维持着人体正常的神经生理活动。脑缺氧缺血损伤时，兴奋性神经递质过量释放，其再摄入机制由于能量衰竭而被抑制，致使突触间隙内谷氨酸大量堆积，使突触后神经元处于持续去极化状态，大量钙离子内流，从而介导了细胞内一系列依赖钙离子的生化反应。如磷脂酶的激活可迅速水解细胞膜磷脂,释放游离脂肪酸，其中磷脂酶A2可产生花生四烯酸。这些游离基的大量产生，导致了膜脂过氧化，并能使内源性的抗氧化系统永久受损。钙依赖蛋白酶激活后，可直接作用于细胞内和膜蛋白质，致使细胞骨架裂解。内切酶的激活，可引起核酸分解破坏，以及细胞凋亡[16]。

3.3 氧自由基 脑组织是最容易受氧化损伤的组织。大鼠脑缺血再灌流的急性期可产生大量的自由基，其对脑组织的损害集中表现为对生物膜的攻击。另外，还引起迟发性神经元的损害。自由基连锁反应主要攻击灰质的神经元等富含脂质的脑细胞，引起细胞膜的磷脂破坏降解而变性失能，细胞膜的通透性增加，神经元发生细胞毒性水肿和兴奋性递质释放。同时，神经元的各种生物酶丧失活性，溶酶体膜裂解，大量溶酶溢入细胞浆，促使神经元发生自溶。缺血组织中自由基的急速蓄积，必然进一步攻击其它细胞的生物膜结构，造成更多的细胞坏死，半暗带区进一步恶化，梗塞范围迅速扩展[17]。

3.4 神经细胞凋亡 神经元凋亡研究近几年受到高度重视，现有研究表明:在缺血早期(数分钟至数小时)，由于谷氨酸受体过度激活，胞内Ca2+超载，自由基增加，造成线粒体损伤，出现神经元和胶质细胞的快速死亡，而迟发性神经元损伤在缺血数天才出现，近期研究提示其可能是凋亡。

3.5 炎性机制 炎性机制在缺血性脑血管病发病机制中的地位日益受到重视。越来越多资料表明，炎症反应在急性脑缺血后继发性神经损伤中起主要作用，以炎性细胞因子和IL-1β在缺血和再灌注引起炎症反应中的局部表达为特征。脑缺血和再灌注时，内皮细胞、神经元等在局部被激活，通过释放两种关键的炎性因子TNF-α和IL-1β触发炎症反应，引起其它细胞因子与炎性代谢产物一起促使白细胞迁移至组织损伤区，导致血管再闭塞，引发“无再流”现象。

3.6 一氧化氮(NO) NO在中枢神经系统中起信使和递质样作用，调节脑血流，对神经元具有保护作用，但脑内NO的过量释放对其周围神经元又有毒性作用。NOS是NO合成最关键的限速酶，其含量及活性的变化直接影响NO的生成量。在脑缺血的各个阶段，NO产生均有增加，其可能机制是激活了细胞内局部nNOS，产生过多NO，与过氧化物反应生成过硝酸盐，造成蛋白质、核酸、脂质膜损伤，从而具有神经毒性[18]。脑缺血早期主要是nNOS表达增多，而在缺血的后期主要是iNOS表达增多。研究表明，nNOS介导缺血早期的神经毒性作用，eNOS有神经保护作用，而iNOS介导缺血后期迟发性的神经毒性作用[19]。

3.7 单胺神经递质 脑组织单胺神经递质与VD的发生、发展是否有关系，目前还不十分清楚。VD患者脑组织缺血、缺氧，能量消耗，神经元代谢异常，ATP 生成减少，细胞内外离子环境的紊乱等异常突触结构破坏，可能引起单胺神经递质的释放异常，但其在VD形成中的作用有待进一步研究探讨。

4 问题与展望

血管性痴呆是一种多因素疾病，是现今唯一可以防治的痴呆类型。VD诊断一旦确立即适合开始药物治疗认知症状，但因为VD做为一组非特异的临床疾病，目前尚缺乏行之有效的特异性治疗[20]。近年来，VD的基础实验研究取得了重大成就，但是大部分工作还比较初浅，仍需要从多学科、多层次、多角度开展基础与临床的相关研究，并将有关成果应用于临床实践，以期探索更为有效的治疗方法，乃是今后的研究重点。

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