耐药性 (难治性)癫痫研究进展

钟 坚,胡登科,任 惠 (昆明医学院第一附属医院神经内科,云南昆明650032)

癫痫是神经系统常见的疾病,流行病学资料显示癫痫的年发病率为 (50～70)/10万。我国约有600万以上的癫痫患者,每年新发癫痫患者60～70万,约25%为难治性癫痫,我国的难治性癫痫患者至少在150万以上。

在过去几年中,对于癫痫的治疗有了长足的进步,有将近10多种新的抗癫痫药物出现,不幸的是仍有三分之一的癫痫病人对癫痫药物耐药。大约五分之一的原发全身性癫痫和三分之一的部分性癫痫患者在治疗过程中对癫痫药物出现耐药的情况,其中很多病人癫痫终生未能控制[1]。那些对癫痫药物无反应或反应差的病人往往有显著的神经精神和社会生活功能障碍,而且有着更高的死亡率和发病率,以及更低的生活质量。治疗这类病人是一个很大的挑战,需要多学科和多途径的整合。新的研究特别是有关药物基因组学等方面的研究,提供了新的治疗希望。本文结合临床,综合耐药性癫痫的发病机制和治疗方面的最新研究进展,希望可以给临床医生在治疗本病时提供帮助。

1 耐药性癫痫的定义

关于耐药性癫痫目前还没有统一认可的定义。大部分的定义是根据病人治疗失败的癫痫药数量、癫痫的频率、疾病的持续时间和缓解时间来综合考虑的。由于该疾病发病机制还没有完全清楚,它的更精确的定义还无法给出。我国学者[2]提出的较为认同的定义是:频繁的癫痫发作,至少每月4次以上;应用适当的第一线抗癫痫药物正规治疗且药物的血药浓度达有效范围,无严重药物副反应,至少观察2年仍不能控制发作,影响日常生活;无进行性中枢神经系统疾病或占位性病变者。然而国外学者推荐的一个现阶段临床可选用的定义是在应用了两种或三种抗癫痫药后 (符合癫痫类型和使用了最大可耐受剂量),癫痫仍无法控制即称为耐药性癫痫。这是因为两种或三种抗癫痫药物失败后癫痫控制成功的机会会大幅的下降。事实上对于这类病人有人认为手术比使用另一种抗癫痫药要更有效。

当癫痫治疗失败的时候,临床医生首选应考虑失败是否是由于病人差的药物依从性和不恰当的一线抗癫痫药的选择造成的。所以和病人建立良好的关系和询问不依从的原因就显的很重要了。

2 耐药性癫痫的危害

2.1 更高的花费

一项1990年美国的研究估计难治性癫痫病人每人每年的花费超过了11745美元[3],现在花费应该更高。另一项研究发现费用与疾病的严重程度相关,难治性癫痫的病人比普通癫痫病人要多承受8倍的费用[4]。

2.2 更高的死亡率

研究发现难治性癫痫病人的死亡率比普通人群高2～10倍[5]。而药物有效的癫痫病人死亡率则要低,死亡率和癫痫的控制有着密切的关系。一项病例对照研究发现猝死率和癫痫控制成负相关。病人癫痫发作越频繁,死亡率就越高[6]。需要注意的,当病人通过手术控制癫痫后死亡率会明显降低[7]。最后,癫痫病人和普通人群相比有着更高的自杀率。

3 治疗的时机

癫痫病程要持续多久才能被定义耐药性癫痫现在还是一个争议性的话题。缓解率和达到缓解需要的时间取决于多个方面的因素,比如癫痫的类型和病理。值得注意的是,大多数新诊断的癫痫病人开始治疗几年后,预后的好坏都会很清晰的。一些耐药性癫痫病人在8年内会变成难治性癫痫,但另一些病人诊断10到20年后第二种抗癫痫药才会无效。如果应用了合适的2、3种可耐受的抗癫痫药后连续12个月内仍有癫痫发作,这种情况就要引起临床医生的重视了[8]。国外有机构推荐在经过一般的神经科医生9个月的治疗,癫痫仍没有被控制可以考虑转由癫痫专家治疗[9]。有些病人被误诊为耐药性癫痫,在癫痫未控制的病人中需要排除误诊的可能。有多达30%被诊断为耐药性癫痫的病人被误诊,其中很多癫痫可以通过优化和强化治疗方案获得控制[10]。

4 药物抵抗的模式

流行病学显示了三种不同的药物抵抗模式。

1)从头耐药。某些病人在刚开始应用抗癫痫药物时,药物抵抗就存在了。一项重要的研究发现新诊断的对药物耐药的癫痫病人将来只有11%被控制的可能,而因为不可耐受的副作用或特异质反应停药的癫痫病人则有41%～55%的可能[11]。大多数的病人如果第一种抗癫痫药耐药的话,他们很可能对大多数或全部的抗癫痫药耐药[12]。这些结果表明新诊断的癫痫病人的发作从一开始就可分为容易控制和很难控制的。

2)进展性耐药。在这类病人中,癫痫开始时是可以控制的,治疗过程中慢慢的变得顽固。这类病人在儿童癫痫或海马硬化病人中较常见[13]。

3)间歇性耐药。在其它一些病人,癫痫呈现消长的模式,呈现缓和和复发交替的形式。一些被认为耐药的癫痫病人在应用另一种药物后可能出现缓解的情况。药物的生物药效、药物在脑中的局限性聚集、受体的变化、耐受性的进展和与新药物的相互作用被认为在其中起到了作用,但是确切的机制仍不为所知[14]。

5 耐药性癫痫的生物学基础

耐药性并不只出现在癫痫中:它现在被发现出现在很多脑部疾病,包括抑郁症、精神分裂症[15]和其他影响脑部的疾病,比如HIV和很多种的癌症中。综合来说,对抗癫痫药的不同反应可以归因于疾病、病人和药物的因素,或者其他不明的因素。这些因素并不是相互排斥的,它们可以在疾病的过程中出现或获得。

疾病因素中起作用的包括病因、致痫网络的变化和药物目标的改变以及药物在脑中吸收的改变。药物目标的改变导致抗癫痫药敏感性的下降可能是由于和癫痫相关的药物靶点的变化[16]。药物在脑中吸收的改变导致药物的无效有可能是由于内在的或获得的多药传递蛋白的过表达阻碍了药物转运到作用靶点[17]。多种的药物相关因素被牵涉其中,包括对药物耐受性的进展,缺乏中断进行中的癫痫形成机制的药物或者缺乏针对难控制癫痫特殊作用机制的药物[18]。

对同一种抗癫痫药有不同的反应可能是由于不同人的4个相关联的基础因素的差异造成的:DNA、RNA、蛋白或代谢产物。药物遗传学就是评测DNA对病人药物的临床反应的研究。与年龄相关的耐药则可能是由于随着年龄相关的药代学和药效学的发生了变化。关于环境因素在耐药性的产生和发展中的作用研究的不多。

6 非药物治疗方法

6.1 生酮饮食

生酮饮食是一种重要的非药物治疗手段,通常用于年轻人的难控制癫痫。这种治疗方法大概在1个世纪以前就出现了。它是一种严格的饮食计划,高脂肪和低碳水化合物及低蛋白 (典型的是4∶1,在青少年和年幼的儿童中推荐3∶1),这种严格的饮食计划很难完成和维持,需要营养学家和内科医师严密的监督。

除了操作的复杂性,这种饮食方法长期作用对儿童的发育和健康的影响也引起了关注。Ballaban等[19]在对52例儿童22月KD治疗的临床研究中观察到,5人 (10%)发生了较严重的不良反应,有4人同时应用抗癫痫药丙戊酸。2人在4周后发生了严重的低蛋白症;1人在1个月后出现肾小管性酸中毒;13个月后2人出现肝功能异常。这种饮食方法局限于青少年的耐药癫痫的患者,往往不会长期的使用。很少有资料显示饮食终止的合适时间,但大多数的临床医生选择2到3年后停止。关于生酮饮食用于成年人的报道很少,只有很少的研究显示它有一定的疗效。考虑到这种饮食导致动脉粥样硬化的危险,成年人几乎不会长期应用这种饮食。

6.2 迷走神经刺激

对于成年人和大于12岁的青少年的顽固性部分性癫痫患者,如果他们不适合做手术,迷走神经刺激则是一种选择。虽然公布的某些研究显示有一定的疗效 (更少的癫痫发作和更好的生活质量),它对于更年轻的患者和难治性全面性发作的患者疗效并不明确。

神经控制辅助系统包括脉冲发生器、双极螺旋刺激电极、编程棒和软件。打开颈动脉鞘,将两个螺旋电极缠绕左侧迷走神经并连接到埋藏于左锁骨下皮下囊袋中的脉冲发射器,刺激参数可运用一个通过计算机操作的手持磁场发生棒经皮体外编入程序。这些参数包括电流输出、信号频率、波宽、开启/关闭刺激时间,它们可按照病人的耐受情况和癫痫发作频率根据经验进行调整。VNS的副作用比较常见,包括声音改变 (约66%)、咳嗽 (约45%)、咽炎 (约35%)、咽喉疼痛 (约28%)、呼吸困难 (约25%)等,这些症状可能与刺激迷走神经影响喉返神经从而引起同侧声带内收有关,大多数都很轻微,经过一段时间持续的刺激以后,患者多能适应并且随着时间的推移完全意识不到它们的存在[20]。值得注意的是,迷走神经刺激术没有大剂量的抗癫痫药引起的认知功能障碍。同其他植入的刺激器一样,这类病人进行MRI检验时候要特别注意。

至少三分之一接受这种治疗的病人取得了好的效果,癫痫发作减少了50%或更多。另外,一些研究显示即使癫痫发作并未得到明显的控制VNS亦可改善患儿的生活质量[21]。但是,很少病人癫痫可以完全控制,因此这种方法被认为是一种姑息治疗,推荐用于不能进行手术治疗或手术治疗失败的患者。

6.3 癫痫手术治疗

手术治疗部分性癫痫的基础是通过切除致癫痫灶消除或显著减少病人的自发性癫痫。在回答一个顽固性癫痫病人是否是癫痫手术的候选者这个关键问题前,我们必须通过广泛和多学科的评估多个因素。在推荐进行手术前,必须经过多学科的术前讨论。术前必须告诉病人和家属手术的目的、风险和收益。治疗决定需要考虑手术对于病人身体和社会生活以及精神的影响。癫痫手术根据目的不同可以分为根治手术和姑息手术。

6.3.1 根治手术

1)前颞叶切除术和海马切除术。前颞叶切除术是目前治疗颞叶癫痫的标准术式,有多种手术方式的变化。只要病例选择适当,定位准确,手术的疗效是肯定的,且复发率低,并发症较少,是值得很好采用的手术方法。Engel and Ojemann[22]统计结果显示:术后发作消失达67.9%,发作明显减少24%,有效率为91.9%。

伴海马硬化的内侧颞叶癫痫是成年人常见的癫痫综合征,表现为复杂部分性发作,刻板的电生理表现,和非常典型的病史。它对药物治疗反应差,但对手术治疗反应好。在一个重要的回顾研究中,随机40例手术病人58%在1年后完全缓解,而药物治疗只有8%[23]。

2)致痫灶切除术和脑叶切除术。多用于病灶在颞叶外的病人 (多在额叶前部),或者在颞叶内但在海马外的病人。如果导致病人发生癫痫的结构损害可以在MRI上发现,则可以通过局限性的切除病灶达到控制癫痫的目的,有时手术可能需要切除病灶所在的部分或全部脑叶。如果癫痫病灶可以完全切除则可以得到更好的手术效果,但有时这很难办到,比如涉及到脑部的重要功能区的时候。这种手术方式被认为是治疗颞叶外非功能区癫痫的最佳方式,可以取得不错的治疗效果。Bourgeois等报道200例儿童进行病灶切除术后82%达到完全缓解的结果[24]。

3)多脑叶切除术和半球切除术。当癫痫发作起始于大脑半球的多个部位,呈现广泛和弥散的发作时,可以考虑这种手术方法。当致癫痫大脑半球的神经功能未受损时,为了不造成新的功能损害,优先考虑特定致癫痫病灶的多脑叶切除术。反之,如果有严重的神经功能的损害,没有了保护神经功能的限制的时候,大脑半球切除手术可以考虑。

6.3.2 姑息手术

和根治性手术不同,姑息手术很少可以完全控制癫痫发作。在考虑姑息手术前,排除病人可进行根治性手术的可能是很重要的。这包括了胼胝体切断术、软膜下多重横切术。

1)胼胝体切断术。这种手术应用于很小一部分的病人。通过切断两边大脑的联系来阻断癫痫在两边大脑半球之间的快速的传播。这种手术可以是完全的也可以能只包含了胼胝体的一小部分。切除范围的大小取决于病人的最佳手术预后。

研究证实胼胝体切断术可以很大程度上减少全身强直痉挛性发作、跌倒发作、强烈痉挛性发作的次数,同时减弱重复发作产生的影响程度。同时胼胝体切断术有较低的致残率和治疗费用。这种手术可以使得病人的行为和生活质量得到提高[25]。

2)软膜下多重横切术。若癫痫灶位于或发作时累及脑的多个重要功能区,如运动功能区、语言功能区等,切除这些区域会造成严重的偏瘫或失语。在这种情况下可采用软膜下多重横切术,在脑组织软膜下横切多个小切口,以阻断癫痫发作向外的传播,达到停止或减弱发作的目的。刘宗惠等[26]证实:软膜下多重横切术可抑制痫灶神经元痫波的形成及同步放电的扩散,横切后运动、感觉功能无任何损害。软膜下多重横切术可单独使用,也可与脑叶切除术联合应用。一项有211例患者参与的研究显示[27],行软膜下多重横切术加切除术的患者发作频率减少了95%,其中具体包括87%的全身发作、68%的复杂部分发作和68%的简单部分发作。在单纯行软膜下多重横切术仅71%的全身发作、62%的复杂部分发作和63%的简单部分发作的患者有效。Landau-Kleffner综合征 (获得性癫痫性失语)由发生在语言理解区的癫痫活动所致,可以致生理其他方面均正常的儿童丧失语言能力,软膜下多重横切术对此症有着较好效果。

6.4 其他的最新癫痫治疗方法

药物治疗的失败催生了新的治疗方法,比如:局部用药和细胞基因疗法等。①局部给药。直接对癫痫灶给药给不能手术切除的病人带来了希望,因为它越过了循环系统,所以这种方法可能可以避免全身和整个大脑的副作用。但这种方法目前研究很少,在人体中尚无相关的临床研究。②细胞基因治疗。这种方法可以通过把可以产生抗癫痫物质的细胞植入到脑部的特定区域或者植入基因而使身体自己产生抗癫痫的物质来达到治疗的目的。内源性的抗惊厥物质,比如GABA和腺苷已经在各种动物实验中得到证实[28]。但在临床使用前,还必须考虑可能的毒性和长期治疗的副作用和效用。细胞移植着眼于恢复神经递质的生理性平衡,现在正被研究用于其它各种神经疾病如Parkinson病的治疗。

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