晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗进展

肖 杨，赵 鹏，刘 巍△

（1.河北医科大学第四医院肿瘤内科，河北石家庄 050011；2.衡水市哈励逊国际和平医院放射科）

晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗进展

肖 杨1，赵 鹏2，刘 巍1△

（1.河北医科大学第四医院肿瘤内科，河北石家庄 050011；2.衡水市哈励逊国际和平医院放射科）

晚期非小细胞肺癌；分子靶向；治疗进展

肺癌中80%-85%为非小细胞肺癌(NSCLC），恶性程度较高，容易复发转移，因此治疗困难，预后差。尽管传统的细胞毒药物能为NSCLC患者带来生存获益，但经过多年的努力，NSCLC患者的5年生存率仅提高了10%左右。随着肿瘤分子生物学的不断进展以及对一些治疗肿瘤新靶点的发现，靶向治疗应运而生。肿瘤分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号转导和其它生物学途径的治疗手段[1]。由于靶向药物的选择性使其较之细胞毒性药物的毒副作用小，且可预测，因此，分子靶向治疗正逐渐成为这一领域的研究热点。本文对近年来晚期NSCLC分子靶向治疗的进展进行了综述。

1 表皮生长因子受体(EGFR）抑制剂

EGFR是一种糖蛋白跨膜受体，对细胞增殖、存活、迁移和血管生成具有较强的促进作用[2]。近80%-85%的NSCLC可以检测到EGFR，因此阻断EGFR信号通路被认为是治疗NSCLC的关键靶点。

1.1 小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI） TKI主要通过与EGFR胞内的磷酸化酶位点结合，阻止磷酸化酶活化，抑制EGFR的激活和下游信号通路。TKI以吉非替尼和厄罗替尼为代表。

1.1.1 吉非替尼(gefitinib，Iressa）：吉非替尼是最早进入临床研究的分子靶向药物。著名的INTEREST研究和SIGN研究比较了吉非替尼作为二线治疗晚期NSCLC和标准治疗多西他赛的疗效，结果均显示吉非替尼总生存期与多西他赛相似，且安全性和耐受性更好[3]。另外，两个经典吉非替尼单药二线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验(IDEAL 1与IDEAL 2）对标准剂量进行了比较研究，认为250mg/d的剂量是NSCLC 二线或三线治疗的标准剂量[4]。据此，2003年，美国FDA批准吉非替尼作为治疗晚期NSCLC的二、三线药物。

但吉非替尼能否作为一线治疗呢？亚洲IPASS的研究发现[5]，与紫杉醇/卡铂化疗相比，EGFR突变者应用吉非替尼作为一线治疗疾病进展风险降低，但无突变者则相反。因此《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(2010版）》指出：对于EGFR突变阳性的患者，一线推荐使用EGFR TKIs治疗。也有研究显示，吉非替尼不改善晚期初治NSCLC化疗的效果[6]，因此，目前临床不常规推荐吉非替尼在一线治疗时联合化疗。

1.1.2 厄洛替尼(erlotinib，Tarceva）：NCIC CTG BR.21试验证实[7]，厄洛替尼可以延长一线或二线化疗失败患者的生存期；同时，TRUST对亚洲7个国家和地区的研究中期数据也印证了BR.21的研究结论。2009年，在ASCO年会上公布了SATURN研究的初步结果，厄洛替尼组整体人群的PFS均有延长，EGFR突变人群受益更明显。因此《，NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(2010版）》指出，厄罗替尼适用于EGFR突变、各种PS评分NSCLC患者的一线治疗(2A类推荐）、一线后的维持治疗(2B类推荐）、二线治疗及三线治疗。但数项研究结果显示，KRAS突变的患者不能从TKI治疗中获益，这部分人群应首先考虑厄洛替尼之外的治疗。

目前，TALENT和TRIBUTE研究正在探讨厄洛替尼(150mg/d)联合健择(GEM)/顺铂(DDP)和卡铂(CBP)/泰素(TXL)对Ⅲb/Ⅳ期NSCLC的一线治疗价值，结果显示，厄洛替尼联合化疗对于晚期NSCLC患者的一线治疗没有临床获益。此外，厄洛替尼联合其它靶向药物，如抗VEGF单抗(贝伐单抗，Avastin)或抗HER2单抗(曲妥珠单抗，Trastuzumab)的Ⅰ/Ⅱ期临床研究也正在进行中，初步结果显示，厄洛替尼联合贝伐单抗治疗晚期NSCLC有效、安全，但有待于进一步研究。

1.1.3 拉帕替尼(lapatinib）：拉帕替尼可以同时抑制EGFR和HER2两种酪氨酸激酶，具有双靶点阻断机制。有研究发现，用拉帕替尼治疗晚期NSCLC耐受性尚好[8]；还有资料显示，EGFR/HER2抑制剂联合培美曲塞具有协同作用[9]。一项Ⅰ期临床试验纳入PS 0-2、经过一线治疗的Ⅲb-Ⅳ期的NSCLC患者，结果显示拉帕替尼理想剂量为1250mg、培美曲塞为500mg，并证实了拉帕替尼与培美曲塞联用耐受性良好。目前，拉帕替尼已进入Ⅱ期临床试验阶段。

1.1.4 舒尼替尼(sunitinib）：舒尼替尼是一种新型吲哚酮类口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对血管内皮生长因子受体(VEGFR）1、2、3，血小板生长因子受体(PDG-FR）α、β，KIT，FLT3和RET等具有抑制作用。Socinski等的一项开放性、多中心Ⅱ期临床试验[8]，用来评估舒尼替尼单药对于难治性NSCLC的抗肿瘤活性。结果显示：①舒尼替尼单药对于先前治疗失败的NSCLC患者有抗肿瘤活性，并且耐受性良好；②虽然客观反映率只有2%，但仍然提示舒尼替尼可作为进展期NSCLC潜在的治疗方法。

1.1.5 新的TKIs：目前一些新的TKIs，如Canertinid、HKI-272、LX647等正在研制中，有Ⅰ期临床试验显示这些药物的毒副作用较小。

1.2 单克隆抗体 单克隆抗体结合于EGFR的胞外部分，可竞争性抑制其与配体的结合，进而阻断EGFR介导的下游信号通路。

1.2.1 西妥昔单抗(cetuximab，C225）：西妥昔单抗是特异性针对EGFR的IgG1单克隆抗体。目前多项临床试验显示，西妥昔单抗联合化疗用于EGFR阳性NSCLC的一线治疗可以提高患者对化疗的敏感度及总生存期。FLEX试验进行了对比研究[9]，采用顺铂+长春瑞滨对比顺铂+长春瑞滨+西妥昔单抗治疗首次化疗的EGFR阳性NSCLC患者，虽然两组患者的PFS相近，但是西妥昔单抗组的生存期明显延长(11.3个月vs10.1个月）。因此，《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(2010版）》指出，对于PS为0-1的晚期NSCLC患者，西妥昔单抗联合化疗的推荐级别降为2B类。应用西妥昔单抗治疗的标准：NSCLC Ⅲb(胸腔积液）/Ⅳ期，免疫组化法检测出EGFR表达(≥1个阳性肿瘤细胞），≥18岁，ECOG PS 0-2，无明确的脑转移灶，既往未接受过化疗或抗EGFR治疗。对于一线化疗后的维持治疗可以选择西妥昔单抗(1类推荐），但须在4-6个周期顺铂+长春瑞滨联合西妥昔单抗治疗后使用。

1.2.2 曲妥珠单抗(trastuzumab，Herceptin）：曲妥珠单抗是一种针对HER2的人/鼠嵌合单克隆抗体。研究显示，对于表达HER2的NSCLC，曲妥珠单抗联合化疗具有协同作用。Gatzemeier等[10]将曲妥珠单抗联合吉西他滨+顺铂用于治疗HER2/neu(+++）晚期NSCLC，结果显示联合组的疗效优于单纯化疗组。

2 血管生成抑制剂

肿瘤的生长和代谢需要新生血管供血。众所周知，VEGF、bFGF、血管生成素1和2、白介素-8和PDGF-β等一些内源性蛋白均能促进正常组织和肿瘤的血管生成。目前，抗血管生成药物主要是通过影响这些因子来发挥作用。

2.1 贝伐单抗(bevacizumab，Avastin） 贝伐单抗为一种重组的人源抗血管内皮生长因子(VEGF）单克隆抗体，通过与VEGF结合抑制肿瘤血管生成。Johnson[11]研究比较了NSCLC标准化疗方案紫杉醇+卡铂(TC）联合或不联合贝伐单抗对Ⅲb或Ⅳ期NSCLC的疗效，发现接受贝伐单抗+TC联合治疗者的疗效优于单纯使用TC方案治疗者，PFS延长25%(6.4个月vs 4.5个月）。因此，《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(2010版）》指出，对于PS为0-1的晚期NSCLC患者，对合适人群的贝伐单抗联合化疗为2A类推荐。贝伐单抗合适人群包括：非鳞状细胞癌，无咯血史；去除“无脑转移”者；一线化疗后的维持治疗，但须在4-6个周期含铂两药联合贝伐单抗治疗后使用。

2.2 重组人血管内皮抑素(rh-Endostatin，恩度） 恩度通过抑制血管内皮细胞迁移来抑制肿瘤新生血管形成，从而阻断肿瘤的营养供给，达到抑制肿瘤增殖或转移的目的。王金万等[12]用NP方案联合恩度和NP方案联合安慰剂治疗晚期NSCLC，发现NP方案联合恩度的有效率和中位生存期明显优于NP方案联合安慰剂，且初治和复治患者的治疗结果类似。基于上述临床研究结果，国家药品监督管理局批准恩度联合NP方案用于治疗晚期NSCLC患者。

2.3 VEGFR TKIs索拉非尼(sorafenib） 索拉非尼是口服的多靶点TKI，可通过靶向作用于RAF信号通路、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3等，通过阻断肿瘤细胞的增殖发挥抗血管生成作用。索拉非尼在临床前的试验中显示出对NSCLC细胞株的抗肿瘤活性。Blumenschein等[13]索拉非尼单药治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究显示，接受索拉非尼治疗的患者有效率可达59%，平均PFS延长。

索拉非尼与靶向、化疗的联合治疗试验目前正在进行。Adjei等[14]报道，索拉非尼联合吉非替尼治疗难治和复发NSCLC患者未出现严重的不良反应，表明索拉非尼与吉非替尼联合治疗NSCLC的耐受性较好。另外，ESCAPE试验[15]发现，紫杉醇、卡铂加用或不加用索拉非尼治疗NSCLC的疗效无明显差别。由此可见，虽然单药索拉非尼治疗进展期NSCLC具有临床获益，但联合化疗并未显示出生存获益。

2.4 血管破坏剂(VDAs） VDAs是指能破坏肿瘤脉管系统的小分子物质，如C4AP和ASA404。ASA404能诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡和细胞因子产生，导致血管结构的破坏[16]。两项Ⅱ期随机临床试验显示[17-18]，化疗联合不同浓度的ASA404作为NSCLC的一线治疗可以提高患者的TTP和OS，并且未发现明显毒副作用。

3 信号转导阻滞剂

肿瘤信号转导是一个复杂、多因素的蛋白网络系统，抑制单一信号转导往往不足以遏制肿瘤的进展。研究显示，多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂，因此多靶点联合阻断信号转导被认为是肿瘤治疗和药物开发的发展方向。

凡德他尼(Vandertinib，ZD6474）是一种小分子VEGFR、EGFR和RET酪氨酸激酶多靶点抑制剂，也是首个双通路抑制剂[19]。Affinkitak(LY9000/IS IS3521）是蛋白激酶C(PKC）抑制剂，该药联合不同化疗方案治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床试验结果显示其有一定的疗效。除此之外，CP-751871(胰岛素样生长因子1受体的单克隆抗体）、m-TOR抑制剂的研究正在进行中。

4 前列腺素合成酶(COX-2）抑制剂

COX-2在肿瘤的发生发展过程中发挥着重要作用。NSCLC中存在COX-2的过度表达。一些COX-2抑制剂能抑制人肺癌细胞株的生长，与化疗具有协同作用。回顾性研究显示，每日口服非甾体类消炎药2年以上的人群患肺癌的危险性下降68%，并随着该类制剂用量的增加，肺癌发病率逐渐下降。选择性COX-2抑制剂还具有抗血管生成的作用，增强EGFR或HER2抑制剂的效果[20]。

5 促凋亡治疗

大多数NSCLC都呈现出细胞凋亡失调现象，同时，肿瘤在经过化放疗后抗凋亡蛋白和细胞周期调节蛋白产生增多。临床前研究和Ⅰ期临床试验表明抑制NF-κB可明显缓解NSCLC对凋亡的抵抗程度，提高其化疗敏感。蛋白酶体是具有多催化活性位点的蛋白酶复合体，可降解包括细胞周期调控蛋白和细胞凋亡蛋白在内的大部分胞内蛋白质。临床前研究显示蛋白酶体抑制剂具有诱导细胞凋亡、化放疗增敏等作用。基于此，NF-κB、蛋白酶体均可作为靶点联合传统化疗或者作为新的治疗策略。

综上所述，分子靶向治疗为晚期NSCLC的治疗带来了新希望，一些特异性的靶向治疗也已经取得了令人鼓舞的疗效，但由于绝大多数研究尚处于临床前期，仍需要在今后的临床实践中加以证实。作为临床医生必须综合应用各种治疗手段，在出现不同疗效后及时做出个体化的判断，不断调整思路、修改方案，最大限度的改善肿瘤患者的生活质量及总生存期。

[1]孙燕，石元凯.临床肿瘤内科手册[M].第5版，北京：人民卫生出版社，2008.896.

[2]Ciardiello F, Tortora G. EGFR antagonists in cancer treatment[J].New Engl J Med, 2008, 358(11): 1160-1174.

[3]Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial [J]. JAMA, 2003, 290(16):2149-2158.

[4]Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phaseⅡ trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer (the IDEAL 1 trial) [Corrected][J]. J Clin Oncol, 2003, 21(12):2237-2246.

[5]Tony M,Yi-Long Wu,Sumitra S,et al.LBA 2 PhaseⅢ, randomized, open-label, first-line study of gefitonib (G) vs carboplatin/paclitaxel(C/ P) in clinically selected patients(PTS) with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) [J].Annals of Oncology, 2008,19(Supplement 8):Viii 1.

[6]Giaccone G.Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phaseⅢ trial-INTACT 1[J]. J Clin Oncol, 2004,22(5):777-784.

[7]Bezjak A. Symptom improvement in lung cancer patients treated with erlotinib: quality of life analysis of the national cancer institute of Canada trials group study BR.21[J]. J Clin Oncol, 2006, 24 (24): 3831-3837.

[8]Ross HJ, Blumenschein GR Jr, Aisner J, et al. Randomized phaseⅡ multicenter of two schedules of lapatinib as first or second-line monotherapy in patients with advanced or metastatic non-small cell lung cancer[J]. Clin Cancer Res, 2010, 16(6):1938-1949.

[9]Ramlau R,Thomas M,Plummer M,et al.PhaseⅠ study of lapatinib, a dual-kinase inhibit tyrosinepr,and pemetrexed in the second-line treatment of advanced or metastatic non-small cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(15): 1927-1936.

[10]Gatzemeier U,Groth G,Butts C,et al.Randomized phaseⅡ trial of gemcitabine-cisplatin with or without trastuzumab in HER-2 positive non-small –cell lung cancer [J]. Ann Oncol, 2004,15(1):19-27.

[11]Johnson DH,Fehrenbacher L,Novotny WF,et al.Randomized phaseⅡ trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol, 2004, 22(11):2184-2191.

[12]王金万，孙燕，刘永煜，等.重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究[J].中国肺癌杂志，2005，8(4)：283-290.

[13]Blumenschein GR Jr, Gatzemeier U, Fossella F, et al. PhaseⅡ, multicenter, uncontrolled trial of single-agent sorafenib in patients with relapsed or refractory, advanced non-small-cell lung cancer[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(26):4274-4280.

[14]Adjei AA, Molina JR, Mandrekar SJ. PhaseⅠ trial of sorafenob in combination with gefitinib in patients with refractory or recurrent nonsmall cell lung cancer[J]. Clin Cancer Res, 2007, 13(9): 2684-2691.

[15]Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer:a phaseⅢ trial-INTACT 2[J].J Clin Oncol, 2004,22(5):785-794.

[16]Ching LM, Goldsmith D, Joseph WR, et al. Induction of intratumoral tumor necrosis factor (TNF) synthesis and hemorrhagic necrosis by 5, 6-dimethylxanthenone-4-acetic acid (DMXAA) in TNF knockout mice[J]. Cancer Res, 1999, 59(14): 3304-3307.

[17]McKeage MJ, Von Powel J, Reck M, et al. Randomized phaseⅡstudy of ASA404 combined with carboplatin and paclitaxel in previously untreated advanced non-small cell lung cancer[J]. Br J Cancer,2008, 99(12): 2006-2012.

[18]McKeage MJ, Reck M, Jameson MB, et al. Phase Ⅱ study of ASA404 (vadimezan, 5, 6- dimethylxanthenone-4-acetic acid/ DMXAA) 1800mg/m(2) combined with carboplaton and paclitaxel in previously untreated advanced non-small cell lung cancer[J]. Lung Cancer, 2009, 65(2): 192-197.

[19]Holden SN, Eckhardt SG, Basser R, et al.Clinical evaluation of ZD6474, anorally active inhibitor of VEGF and EGF receptor signaling, in patients with solid, malignant tumors[J]. Ann Oncol, 2005, 16(8): 1391-1397.

[20]Nugent FW, Graziano S, Collea R, et al. Docetaxel and COX-2 inhibition with celecoxib in progressive non-small cell lung cancer (NSCLC): promising progressⅠon-free survival in a Phase Ⅱstudy[J]. Lung Cancer, 2003 ,41 (s2) : s35-s36.

(综述讲座栏目编辑:张玉亭）

R734.2

A

1004-6879(2011）02-0204-03

2010-12-16）

△通讯作者