TGF-β1和CTGF与慢性心力衰竭心肌纤维化的关系

谢亚芹，李秀华

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院）

TGF-β1和CTGF与慢性心力衰竭心肌纤维化的关系

谢亚芹1，李秀华2△

（1.承德医学院，河北承德 067000；2.承德医学院附属医院）

慢性心力衰竭；心肌纤维化；TGF-β1 ；CTGF

慢性心力衰竭为各种心脏疾病的终末期表现，是导致心脏病患者死亡的重要原因。近年来，尽管一些重要的心血管病发病率和死亡率有所下降，但由于人口老龄化、冠心病治疗水平的提高延长了病人存活时间，心力衰竭的发病率在上升，尤其是在65岁以上的老年人群中。心力衰竭是促使老年病人住院的常见病之一。心肌纤维化是心力衰竭的重要病理基础，因此，防治心肌纤维化已成为近年来研究的热点。在心肌纤维化的发生和发展过程中，一系列促炎因子发挥着重要的作用，其中转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1）和结缔组织生长因子(connectivetissue growthfactor,CTGF）近年来引起了人们的关注，下面将对这两个细胞因子与心肌纤维化的关系作一综述。

1 心肌纤维化与慢性心力衰竭

心肌梗死、高血压病、心脏瓣膜病及心肌炎等均可发展为慢性心力衰竭，导致心肌收缩能力下降、心肌细胞凋亡和心室重构等一系列病理生理改变。心肌纤维化是心室重构的主要表现。大量研究表明，在心肌纤维化乃至所有器官纤维化的发生发展过程中，组织内细胞外基质(extracellular matrix,ECM）异常增多和过度沉积起了关键的作用[1]。ECM由纤维胶原、基底膜蛋白、蛋白聚糖和具有生物活性的信号分子等组成，对维持左心室形状、心肌细胞的顺序排列和协调心肌收缩性起着至关重要的作用。ECM的合成和化学组成是高度动态的，在生理状态下，胶原的合成和降解是平衡的，心肌纤维化时主要表现为ECM合成与降解之间的失衡[2]，各型胶原比例失调(主要为I/Ⅲ型胶原比率增加)、排列紊乱及心肌成纤维细胞(cardiac fibroblast，cFB)的大量增生。cFB是产生和维持ECM重要的细胞类型，有学者认为，cFB活化是纤维化形成过程中的关键步骤[3]。在病理刺激下，cFB可发生增殖、迁移，合成和分泌胶原等ECM，以及一些促进和抑制生长的细胞活性物质，并通过这些物质调控cFB的结构和功能[4]，从而促进纤维化的形成。由于引起心肌纤维化的原始因素较多，其调控机制受多种因素的影响，总体来讲，心肌纤维化是胶原合成代谢和降解代谢失衡的结果。其形成机制不尽相同。目前有研究表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平增高是导致心肌纤维化的主要原因。同时，多种细胞因子的激活均有致纤维化的作用，其中TGF-β1和CTGF是两种重要的促成纤维分裂和胶原沉积的细胞因子，与多种器官的纤维化密切相关。

2 TGF-β1与心肌纤维化

2.1 TGF-β1概述 TGF-β1是由2条多肽链组成的相对分子量为25×103的二聚体，目前发现TGF-β1有5种亚型(TGF-β1-TGF-β5），哺乳动物为β1、β2、β3三种亚型，TGF-β1在体细胞中所占比例最高、活性最强、分布广泛，从而与疾病的关系也最为密切。TGF-β1以无活性形式存在于细胞表面和细胞基质，非活性型的前体经纤维蛋白溶解酶溶解，得到游离的C端活性二聚体，即活性型TGF-β1，其可与相应的受体结合表现出生物活性，在细胞的生长、分化、免疫调节、调节细胞外基质合成及损伤后的修复方面发挥着重要作用。

2.2 TGF-β1的生物学特性 TGF-β1是属于一组调节细胞生长和分化的细胞因子，其能够促成纤维分裂和胶原沉积，与多种器官的纤维化密切相关。Hein等[5]在压力超负荷心肌代偿性肥大发展为心力衰竭的研究证实，TGF-β1和心肌纤维化的程度密切相关。TGF-β1的主要生物学效应有：①诱导cFB增生和转化为肌成纤维细胞，促进Ⅰ、Ⅲ型胶原高表达[6]。②TGF-β1促进ECM的沉积，抑制基质降解酶，减少ECM降解，对ECM的形成具有组织修复作用，而过多则导致病理变化[7]。③TGF-β1能诱导血管平滑肌细胞表达成纤维细胞因子(bFGF）和血管内皮生长因子(vEGF）。④引起心肌细胞肥大。大量研究证实，TGF-β1是组织纤维化病变中最重要的促发因子之一[8]。

2.3 TGF-β1与心肌纤维化 TGF-β1是重要的促纤维化生长因子，是诸多因素导致心肌纤维化最后的共同中介物之一。研究表明，TGF-β1在各种原因引起的心肌纤维化中均有较高表达。在心肌梗死和压力超负荷的动物模型中，TGF-β1mRNA的表达亦升高。Deten等[9]在大鼠心肌梗死后观察TGF-β1的变化，发现TGF-β1、TGF-β2的表达从梗死后第1日开始升高，特别是TGF-β3表达持续升高至梗死后82天，其与ECM代谢参数成正比。黄俊等[10]在超负荷心肌代偿性肥大发展为心力衰竭的研究证实，TGF-β1和心肌纤维化的程度密切相关。在细胞学方面，TGF-β1可以诱导心肌成纤维细胞产生纤维胶原、纤维连接蛋白和蛋白聚糖等ECM成分，刺激cFB增生。以上研究表明，病理性TGF-β1增加在心肌纤维化的发生发展中起着关键的作用。大量研究发现，在心肌纤维化时，TGF-β1表达增高与AngⅡ的作用密切相关，AngⅡ可通过刺激TGF-β1及其Smads信号转导通路，进而增加Ⅰ、Ⅲ型胶原和纤连蛋白的合成，并促进心肌纤维化的发生。

3 CTGF与心肌纤维化

3.1 CTGF概述 CTGF是由349个氨基酸组成的相对分子量为36kD-38kD的多肽，富含半胱氨酸，是即刻早期反应基因CCN家族成员之一。Bradham等(1991)首先从血小板源性生长因子(PDGF)诱导的人脐静脉内皮细胞培养液中发现了这种新的细胞生长因子。CTGF可由成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞合成分泌，在多种组织器官中均有表达，如心脏、肺、肝、肾、胰腺及结缔组织中。大量研究表明，CTGF是重要的促组织纤维化蛋白，可由多种类型的细胞产生。体液中的CTGF由基础分泌和诱导分泌两部分组成，经由自分泌及旁分泌方式调节多种细胞功能，如细胞生长、增殖、凋亡、粘附、迁移、ECM的产生及分化等[11]。

3.2 CTGF的生物学特性 CTGF是一种促成纤维细胞分裂和胶原沉积的细胞因子，与TGF-β1有许多相似的生物学特性，被认为是TGF-β1的下游介质，已经被诸多研究证实与多种器官纤维化的发生发展关系密切。其生物学特性有：①促进细胞增殖，合成胶原。研究表明，CTGF可以与TGF-β1一样促进结缔组织增殖，诱导ECM沉积，并能抑制其降解，促进诸如纤溶酶激活物抑制因子和金属蛋白酶组织抑制因子等蛋白酶抑制因子的表达[12]。黄海长等[13]研究发现，CTGF可依赖于细胞外信号调节激酶(extracellular signalregulated kinase1/2，ERK1/2)信号通路的活化诱导肌成纤维细胞的增殖反应。②诱导细胞凋亡。Hishikawa等研究表明，CTGF在人动脉平滑肌细胞中也可以作为生长抑制因子起作用，而这种作用可能是通过激活caspase3实现的。③介导细胞粘附聚集。CTGF具有促进成纤维细胞向纤维连接蛋白粘附的作用，从而使细胞易与基质蛋白结合粘附[14]。④促进血管形成。研究发现，将小鼠CTGF基因剔除后，其胚胎发生和发育中出现血管缺陷，提示不仅参与维持正常内皮稳态，而且还在胚胎形成、纤维化和创伤愈合等过程中参与血管的发生[15]。

3.3 CTGF与心肌纤维化 在生理情况下，机体组织细胞可有基础量CTGF分泌，病理情况下，它与皮肤瘢痕、动脉粥样硬化、器官纤维化、创伤修复等疾病密切相关。在慢性心力衰竭、舒张性心力衰竭、心肌梗死及心肌炎后的心肌纤维化进展中，都观察到CTGF的表达异常增多，且与心脏中纤维连接蛋白、Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原水平的升高呈显著正相关。Koitabashi等[16]最近研究发现，心衰病人的心肌组织CTGF染色阳性的面积与心肌纤维化的程度有关。这提示CTGF用于慢性心力衰竭诊断方面的价值。Lang等[17]研究发现，利用柯萨奇病毒B3(chronic coxsackievirus B3，CVB3)复制小鼠心肌炎模型，结果显示CTGF和 TGF-β同时表达，然而当使用siRNA抑制CVB的复制则出现CTGF的表达下降的趋势，进一步证实了CTGF在心肌纤维化中的作用。

4 TGF-β1与CTGF的关系

TGF-β1作为纤维化中重要的促诱发因子，其在心肌纤维化的作用机制已经得到了深入的研究，体内外的心肌纤维化模型均发现TGF-β1可以特异地诱导CTGF的表达。TGF-β1与CTGF关系密切，不仅表现在前者可调节细胞CTGF的表达，还表现在后者可协同增强前者的促纤维化作用。目前认为，TGF-β1可能通过Smads或MAPK等信号通路刺激CTGF表达。近年，Dean等[18]在大鼠心肌梗死模型中，用免疫组化的方法分别测定造模后1、3、7、28和180d 时TGF-β1和CTGF的蛋白表达，发现不同时间及心脏不同部位表达具有差异，TGF-β1mRNA和蛋白表达在心肌梗死后1周时升高最明显，主要表达在梗死灶的边缘区域及瘢痕形成处，而CTGF mRNA和蛋白表达高峰则出现在心肌梗死后180d，表达部位在存活的心肌组织。Dean等认为，TGF-β1主要参与心肌梗死初期炎性反应和损伤修复的急性期，CTGF则与其后的心脏纤维化有关。Yun等[19]则发现，在柯萨奇病毒诱导的小鼠心肌炎模型中，TGF-β1、CTGF表达在病毒感染后平行升高，在7d时达到峰值。然而，也有研究发现，在慢性压力负荷心肌纤维化模型中，二者表现为同步升高，说明在不同病因诱发的心肌纤维化中，TGF-β1和CTGF所发挥作用的地位并不一致。

5 结论

心肌纤维化是各种心脏疾病的重要病理改变，可引起心力衰竭、心律失常、心源性猝死等严重并发症，因此，阻止心肌纤维化的发生，延缓其发展，对提高心脏疾病的生存率有着重要意义。TGF-β1和CTGF在心肌纤维化过程发挥着重要作用，从总体来讲，其发病可概括为多种诱因引起的TGF-β1和CTGF为主的细胞因子和生长因子网络失衡，从而导致ECM的合成和降解失衡，产生大量胶原和ECM的其它成分，进而出现病理性的心肌纤维化。因此，TGF-β1和CTGF可作为靶点，为心肌纤维化的诊断及治疗提供新的途径。

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1004-6879(2011）02-0181-03

2010-11-21）

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