幽门螺杆菌感染与胰腺疾病关系的研究进展

潘俊娣 钦丹萍*

浙江中医药大学第一临床医学院1（310053） 浙江中医药大学附属第一医院消化内科2

目前大量研究证实幽门螺杆菌（H.pylori）与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤等胃内疾病的发生有关，其亦与许多胃外疾病，如心脑血管疾病、血液系统疾病、呼吸系统疾病、肝胆疾病、口腔疾病、皮肤病等的发生、发展有密切关系。但目前H.pylori感染与胰腺疾病关系的报道国内外少见。本文就H.pylori感染与自身免疫性胰腺炎（AIP）、急性胰腺炎（AP）、慢性胰腺炎、胰腺癌关系的研究进展作一综述。

一、H.pylori与 AIP

AIP的发生与多种免疫性疾病有关，特别是干燥综合征。有研究[1]证实HLA DRB1*0405-DQB1*0401基因型与日本人群AIP的发生有关。Guarneri等[2]通过硅蛋白研究分析HLA结合基序，结果证实人类碳酸酐酶Ⅱ与 H.pylori的α-碳酸脱水酶具高度有同源性，前者是胰腺免疫病理生理过程中可识别的胰腺外分泌导管细胞靶抗原之一，后者是H.pylori在胃中生存和繁殖的基础之一；此外，该同源片段包含HLA DRB1*0405分子结合基序，说明胃内 H.pylori感染能诱发具有遗传体质的个体发生AIP。

Kountouras等[3]的组织病理学研究发现AIP胰腺外损坏的多样性一般均涉及消化系统疾病，通过分子模拟宿主结构发现，H.pylori感染的AIP表现为纤维变性和（或）淋巴细胞浸润，同时伴随T细胞凋亡异常。AIP患者病理检查可见大量淋巴细胞浸润，胰腺导管周围CD4+、CD8+T细胞浸润，并分泌多种细胞因子，从而提高HLA-Ⅱ类分子的表达，导致导管上皮细胞和导管内胰岛前体细胞破坏，引起局部炎性反应增强，最终使胰腺内、外分泌功能受损。由此可见，H.pylori可能通过诱导自身免疫从而激发AIP[4]。

二、H.pylori与 AP

目前已知参与AP的炎症介质包括白细胞介素（IL）-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子，磷脂酶 A2、血小板活化因子（PAF）、核因子-κB（NF-κB）、一氧化氮（NO）、氧自由基（OFR）、内皮素-1（ET-1）、前列腺素（PG）等均参与了AP以及胰腺外脏器的损害过程。感染H.pylori后，可通过释放反应性氧代谢物、激活的粒细胞和巨噬细胞释放致炎细胞因子（如 TNF、IL-1、IL-6、IL-8等）、PG、PAF、白三烯类、蛋白水解酶、脂肪水解酶等作用于胰腺微循环，增加血管通透性，形成血栓和出血，从而导致胰腺坏死[5,6]。

Warzecha等[7]的研究予大鼠夹闭腹腔动脉30 min引起内脏缺血后，灌输表达VacA和 CagA的 H.pylori，内脏缺血损伤完全恢复后，通过微血管夹夹紧脾动脉30 min限制胰腺血流（PBF）来诱导AP，分别于移除微血管夹后的第1 h和第 1、3、5、10、21 d处死大鼠，采用尿素酶试验和胃组织学检测 H.pylori感染。结果显示 H.pylori阳性的AP大鼠PBF和胰腺DNA合成较H.pylori阴性大鼠明显减少，大鼠胰腺出血、坏死、高度水肿和炎症细胞浸润更严重，血浆IL-1β和IL-10水平明显升高。说明H.pylori感染增加了缺血性胰腺炎的严重程度，推测细菌脂多糖类的释放激活白细胞，从而加重胰腺和全身的炎症。

Khan等[8]对50例初发急性酒精性胰腺炎患者和50名对照组患者检测血清H.pylori，结果发现两组阳性率的差异无统计学意义，但H.pylori感染的急性酒精性胰腺炎患者的病情较重，平均住院日延长。

三、H.pylori与慢性胰腺炎

Dore等[9]对5例血清淀粉酶和脂肪酶中度升高的慢性胰腺炎合并H.pylori阳性患者行 H.pylori根除治疗（奥美拉唑+四环素+甲硝唑+胶体铋剂），疗程10 d。结果显示13C-尿素呼气试验阴性，且第3、6、10、12个月的随访显示血清胰淀粉酶和脂肪酶水平均处于正常范围内。由此可见，虽然H.pylori感染并不是慢性胰腺炎发生的惟一因素，但根除H.pylori至少可以减轻慢性胰腺炎的临床表现。

Rieder等[10]采用 H.pyloriⅠ B128型（野生型）和 B128等基因突变体Ⅳ型（缺陷型）两种菌株对蒙古沙鼠进行连续灌胃种植5 d，7个月后，从胃窦和胃体中分离出 H.pylori，以半巢式PCR技术分析胃窦、胃体中 H.pylori DNA，免疫组化分析胃窦、胃体和胰腺的炎症和组织学变化。结果显示H.pylori的感染率为95%，8只感染 H.pylori的蒙古沙鼠发生胃窦透壁性炎症和慢性胰腺炎，靠近胃窦的胰腺发生了广泛间质纤维化和炎症；感染的胃窦和胃体组织中均可检测到H.pylori DNA，但胰腺中并未发现。因此推测H.pylori感染并不是慢性胰腺炎发生的直接因素，其通过诱导胃窦炎症，进一步发展为严重胃溃疡，严重的透壁性炎症可渗入毗邻的胰腺中，使胰腺腺泡发生纤维化从而导致慢性胰腺炎的发生。

Di Campli等[11]的研究在40例慢性酒精性胰腺炎合并H.pylori感染患者的胃组织活检中发现了H.pylori特异性DNA产物，但胰液中并未发现H.pylori尿素酶C基因序列，推测可能是胰液发挥抗菌作用，从而限制了H.pylori在胰腺中的定植，但该研究并未涉及H.pylori在慢性胰腺炎中的发病机制。

胡艳娟等[12]的研究结果显示，与 H.pylori阴性者相比，H.pylori阳性患者血肌酐和尿素氮水平明显升高，血清白蛋白水平明显降低，血淀粉酶恢复时间、腹痛时间和住院天数均明显延长，1年复发率显著升高。说明H.pylori感染能加重慢性胰腺炎患者的病情，并影响疗效，其机制可能与H.pylori感染能加重慢性胰腺炎患者肾功能损害、降低患者血清白蛋白水平有关。

对于H.pylori感染导致的慢性胰腺炎是否会进展为胰腺癌，目前尚缺乏相关的文献报道。

四、H.pylori与胰腺癌

Jesnowski等[13]的研究中，慢性胰腺炎、AIP和胰腺癌患者接受内镜逆行胰胆管造影术的同时收集胰液和胰腺活检组织，采用巢式PCR技术均未检测到 H.pylori DNA，说明虽然H.pylori感染与胰腺癌有一定的关联，但H.pylori可能并不是通过直接作用于胰腺组织而使胰腺发生癌变。H.pylori感染导致高胃泌素血症或使胃壁对胃泌素的敏感性增加，造成胃十二指肠胃酸过多，刺激基础胰液分泌增加以及胰腺碳酸氢盐产生，促进胰腺导管上皮细胞增生。胰腺上皮细胞暴露于由呼吸道和胃肠道摄入形成的N-亚硝基致癌物环境中而逐渐激活致癌物[14]。Risch等[15]的回顾性研究发现非O型血胰腺癌患者与H.pylori感染的关系更为密切。

Takayama等[16]的研究发现 H.pylori感染后胰腺细胞IL-8、血管内皮生长因子（VEGF）水平、NF-κB、激活蛋白-1（AP-1）活性和血清反应元件（SRE）分泌增多，同时以蛋白质印迹法检出胰腺癌细胞中存在CagA。说明与诱发胃癌的机制相似，H.pylori感染亦有诱导胰腺细胞恶化的潜能。

窦逾常等[17]采用ELISA法检测85例胰腺癌患者和136例健康对照者血清中H.pylori-IgG抗体水平，结果发现胰腺癌组H.pylori感染率明显高于健康对照组（63.5%对47.1%），胰腺癌患者CagA+VacA+H.pylori菌株感染率明显高于CagA-VacA-H.pylori菌株（34.1%对12.9%）。说明 H.pylori感染可能是胰腺癌的危险因素之一，尤其CagA+VacA+H.pylori菌株感染与胰腺癌的关系更为密切，可能是由于H.pylori感染改变了上消化道生理学而导致胰腺对致癌物质的易感性增强所致。朱喜成等[18]的研究发现不同部位胰腺癌之间H.pylori抗体阳性率无明显差异，提示H.pylori感染与胰腺癌发生的部位无关。

而Lindkvist等[19]的一项前瞻性研究中，采用ELISA法检测血清 H.pylori，Logistic回归分析显示 H.pylori感染与胰腺癌的发生风险缺乏关联。de Martel等[20]的纳入128992例胰腺癌患者和对照组患者的回顾性研究中，通过检测血清 H.pylori抗体和相关CagA蛋白，亦发现 H.pylori感染与胰腺癌的发生无明显关联。

五、总结

目前H.pylori感染与胰腺疾病的关系仍存在诸多争议，如 H.pylori与胰腺炎的关联、H.pylori感染是否易导致胰腺疾病、胰腺疾病患者是否易感染 H.pylori等。由于H.pylori的具体作用机制至今仍未完全阐明，相关研究亦不多见，因此仍需行进一步临床和实验研究，以指导临床思维和用药。

1 Kawa S,Ota M,Yoshizawa K,et al.HLA DRB10405-DQB10401 haplotype is associated with autoimmune pancreatitis in the Japanese population.Gastroenterology,2002,122(5):1264-1269.

2 Guarneri F,Guarneri C,Benvenga S.Helicobacter pylori and autoimmune pancreatitis:role of carbonic anhydrase via molecular mimicry?J Cell Mol Med,2005,9(3):741-744.

3 Kountouras J,Zavos C,Chatzopoulos D.A concept on the role of Helicobacter pylori infection in autoimmune pancreatitis.J Cell Mol Med,2005,9(1):196-207.

4 Domínguez-Muñoz JE, Malfertheiner P. Effect of Helicobacter pylori infection on gastrointestinal motility,pancreatic secretion and hormone release in asymptomatic humans.Scand J Gastroenterol,2001,36(11):1141-1147.

5 DiMagno EP,Chari S.Acute pancreatitis.In:Feldman M,Friedman LS,Sleisenger MH,eds.Sleisenger&Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease.7th ed.Philadelphia:Saunders,2002.913-941.

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7 Warzecha Z,DembińskiA,Ceranowicz P,etal.Deleterious effect of Helicobacter pylori infection on the course of acute pancreatitis in rats.Pancreatology,2002,2(4):386-395.

8 Khan J, Pelli H, Lappalainen-Lehto R, et al.Helicobacter pylori in alcohol induced acute pancreatitis.Scand J Surg,2009,98(4):221-224.

9 Dore MP,Sepulveda AR,Pedroni A,et al.Reversal of elevated pancreatic enzymes after Helicobacter pylori eradication.Intern Emerg Med,2008,3(3):269-270.

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11 Di Campli C,Nocente R,Costamagna G,et al.No evidence of Helicobacter pylori sequences in pancreatic juices of patients affected by chronic pancreatitis.Int J Pancreatol,2000,28(3):181-185.

12 胡艳娟,廖俞.慢性胰腺炎合并幽门螺杆菌感染患者的临床特征分析.医学临床研究,2008,25 (11):2006-2008.

13 Jesnowski R,Isaksson B,Möhrcke C,et al.Helicobacter pylori in autoimmune pancreatitis and pancreatic carcinoma.Pancreatology,2010,10(4):462-466.

14 Risch HA.Etiology ofpancreatic cancer,with a hypothesis concerning the role of N-nitroso compounds and excess gastric acidity.J Natl Cancer Inst,2003,95(13):948-960.

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16 Takayama S,Takahashi H,Matsuo Y,et al.Effects of Helicobacter pylori infection on human pancreatic cancer cell line.Hepatogastroenterology,2007,54 (80):2387-2391.

17 窦逾常,王江滨.胰腺癌患者幽门螺杆菌感染的检测及临床意义.吉林大学学报(医学版),2008,34(2):317-319.

18 朱喜成,窦逾常.幽门螺杆菌感染与胰腺癌发生的相关性分析.吉林医学,2009,30(23):2970-2971.

19 LindkvistB,Johansen D,Borgström A,etal.A prospective study of Helicobacter pylori in relation to the risk for pancreatic cancer.BMC Cancer,2008,8:321.

20 de Martel C,Llosa AE,Friedman GD,et al.Helicobacter pylori infection and development of pancreatic cancer.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2008,17 (5):1188-1194.