原位凝胶应用于眼部给药系统的研究进展*

李维超，陈贵起

( 天津市儿童医院，天津 300074 )

随着生物药剂学的发展和眼部用药后药物动力学的深入研究，发现传统的滴眼液包括少数水性混悬液用药后经泪液冲刷或从鼻泪管流失，可引起全身不良反应[1]，而且药效维持时间短、生物利用度低(1%～10%)、给药频繁，且由于夜间给药不便，使得药理峰谷现象突出[2]。而另外一些剂型如混悬剂和膏剂虽能在眼中滞留，但由于药物本身的固体或半固体性质，会引起视力模糊，患者依从性差[3,4]。

原位凝胶(in situ gel，ISG)亦称在位凝胶，不同于传统的亲水凝胶，系指能以溶液状态给药后，在用药部位对环境刺激响应，立即发生相转变，形成非化学交联的半固体制剂。眼用原位凝胶，以液体形式给药，给药后对眼部特殊生理发生响应而形成凝胶，减少了药物的流失，延长了药物在眼部的滞留时间，其不良反应少，病人的用药依从性好，并具有良好的缓控释药性能，从而成为眼部给药制剂研究和关注的热点。

1 胶凝机理、特点和应用现状

原位凝胶的形成机制是利用高分子材料对外界刺激发生响应，使聚合物在生理条件下发生分散状态或构象的可逆变化，完成溶液与凝胶间的突变过程[5]。相应地，这种特殊的凝胶可分为温度、离子强度、pH值、电场、磁场、超声波和化学物质等敏感类型。与传统亲水凝胶及其他给药系统相比，原位凝胶具有分剂量准确、使用方便、生物利用度高、作用部位滞留时间长、有良好的控制释药性能、患者的依从性好等优点。

原位凝胶系统在眼部疾病治疗中的应用十分广泛，目前已有多种制剂上市，如2007年4月美国FDA批准英斯皮雷制药(Inspire Pharmaceuticals)公司上市的1%阿奇霉素滴眼液(商品名：AzaSite)，用于治疗细菌性结膜炎。AzaSite是英赛特视觉公司采用新颖的DuraSite眼用释药系统开发的原位凝胶型阿奇霉素滴眼液(US 7056893)，其是利用含有羧基的聚合物聚卡波非作为pH敏感材料，利用HPMC作为黏度调节剂制备的原位凝胶。这些原位凝胶给药系统显著延长了药物在眼部滞留时间，提高了生物利用度。该给药系统的主要缺点是在眼部形成凝胶后可能导致视力模糊等不良反应[6]。

2 原位凝胶的分类及辅料的选择

该系统在体外环境中以液体形式存在，滴入眼部后由于温度、pH或离子强度的改变形成凝胶，据此将眼用水凝胶系统分为三类： pH敏感型、离子强度敏感型和温度敏感型[7]。

2.1离子强度敏感型原位凝胶 人的泪液中含有大量的Na+、K+、Ca2+等阳离子，某些多糖类衍生物能够与其中的阳离子络合发生构象改变，从而在眼中形成凝胶[8]。

海藻酸盐(alginate)具有良好的生物相容性、亲水性及较低的毒性，广泛应用于原位凝胶药物传递系统。海藻酸钠配成离子敏感型原位凝胶，当滴入眼结膜囊内时，在泪液中Ca2+的作用下，溶液黏度急剧增加，溶液发生相变，转化成凝胶状态。在这种状态下，药物可以缓慢释放，药物滞留时间延长，生物利用度提高。Cohen等[9]将海藻酸钠用于眼部药物传递系统，能显著延长毛果芸香碱降低眼压的效果。实验结果显示，以海藻酸钠为高分子材料制备毛果芸香碱原位缓释滴眼剂，在眼内具有较好的缓释作用，可达24 h以上，对眼的刺激性小，无不良反应，表明了海藻酸钠是一种良好的药物载体。

Gelrite凝胶是由一分子α-L-鼠李糖、一分子β-D-葡萄糖醛酸和两分子β-D-葡萄糖的四糖重复单元聚合而成的阴离子，溶解于90 ℃的水中时，呈无序的线团状，降低温度则形成逆时针双螺旋连接带，遇泪液中的阳离子可形成凝胶，抑制药物从角膜前区域消除。Merck公司推出的马来酸唆吗洛尔长效眼用制剂Timoptic XE[10]，能够提高眼部生物利用度并减少患者的用药次数。比较Timoptic XE和相似黏度的非凝胶化聚合物溶液，发现胶凝机制是提高药效的重要因素。流变学研究表明[11]，浓度0. 5%～1%的Gelrite水溶液仅需泪液中10%～25%的离子即可转变为凝胶，其中Na+对促进胶凝发挥了最重要的作用。体外释放试验表明[12]，以Gefilte溶液为载体的吲哚美辛眼用载体凝胶可持续释放8 h之久。

2.2pH敏感型原位凝胶 体液具有一定的缓冲容量，能够通过改变高分子溶液的pH值而诱发胶凝。此类聚合物分子骨架中均含有大量的可解离基团，其胶凝行为是电荷间的排斥作用导致分子链伸展与相互缠结的结果。

卡波姆(carbopol)为聚丙烯酸类聚合物，由于大量羧基(约为56%～68%)的存在，可在水中分散并溶胀形成透明溶液。无机碱或有机碱可使羧基解离，负电荷间的排斥作用导致分子链膨胀、伸展而形成凝胶。单独使用卡波姆所需浓度较高，由于酸性太强，易对给药部位产生刺激，易引起不适。加入其他基质可以降低卡波姆发生胶凝所需的浓度，提高患者的顺应性。Chunjie等[13]研制葛根素的pH敏感型眼用原位凝胶，加入0.4%的HPMC-E4M后，0.1%的卡波姆便可在生理条件下获得良好的凝胶强度和胶凝能力。体外释放实验和体内药物动力学实验表明，该剂型药物延缓释放，生物利用度提高。高静等[14]利用卡波姆的这一特殊性质，研制了盐酸左氧氟沙星即形凝胶，以液体形式滴入眼部后，在眼部pH环境作用下，卡波姆在眼部给药部位发生相变形成凝胶，延长药物在结膜囊滞留时间，提高药物在眼内生物利用度。其消除半衰期可达118.76 min，与文献报道的60 min相比有显著延长，可以在较长时间内维持较高房水浓度。

纤维醋法酯( cellacefate)水分散体(30% ,w/w)的粒径仅数百纳米，pH 5时的黏度约为50mPa·s，具有假胶乳的性质。由于cellacefate水分散体的缓冲容量非常低，滴入到结膜囊内后，因聚合物链上的酸性基团被中和，数秒钟内即可发生胶凝，所形成的高黏度含药微储库不易被泪液消除，延长了药物与角膜的接触时间[15]，生物利用度增加。

2.3温度敏感型原位凝胶 这种原位凝胶在低温下能够自由流动，升温后胶凝。温度敏感型凝胶的机理为低临界溶解温度系统，温度升高时，焓变占主导地位，而焓变与聚合物和水的氢键有关。当低于低临界溶解温度时，水分子通过氢键与聚合物相互作用，使其伸展成链状，聚合物溶液保持稳定；当温度高于其低临界溶解温度时，氢键断裂，聚合物间疏水键占优势，聚合物从溶液中胶凝析出。

泊洛沙姆(poloxamer)是一类毒性低、刺激性小、生物相容性好、由70%聚氧乙烯和30%聚氧丙烯共聚而得的非离子表面活性剂，性状为粗糙的白色粉末，无味无臭，平均分子量为11 500，熔点53～57 ℃，稀溶液为牛顿流体，大于10%的溶液为塑性流体。浓度大于18%的泊洛沙姆407具有低温时为液体，随着温度的升高则变成凝胶的性质。单纯使用泊洛沙姆407，溶液的胶凝温度较低，减少其用量，胶凝温度上升，但经泪液稀释后会失去胶凝能力。宋成君等[16]研制黄芩温度敏感原位凝胶，确定质量分数20%的泊洛沙姆407和10%的泊洛沙姆188作为黄芩温度敏感原位凝胶的基质，黄芩温度敏感原位凝胶对兔眼无刺激，凝胶的眼部滞留时间是(150±8)min，此凝胶剂重现性好，剂量准确，延长了黄芩在眼部的滞留时间，提高了疗效。李爱莲等[17]以鱼腥草为主药，热敏材料泊洛沙姆407为辅料配制热敏凝胶滴眼液，其液态转变为凝胶的相转变温度为34.5 ℃，当温度为37 ℃时变成凝胶后，其吸附量比液态滴眼液大大增加，且成凝胶后由泪液逐渐分泌、溶蚀，可较长时间维持药效作用。作为眼科新型长效制剂，滴眼次数少，使用方便，且其临床疗效比同浓度的鱼腥草滴眼液和病毒唑滴眼液均好。

Cao等[18]研究了一种新型的异丙基丙烯酰胺壳聚糖聚合物(PNIPAAm-CS)，将其作为载体材料，制备了马来酸噻吗洛尔的温度敏感原位凝胶给药系统。研究结果显示，该给药系统与传统的滴眼液相比，生物利用度显著提高，且细胞毒性极低。因此，以PNIPAAm-CS为载体的温度敏感原位凝胶在眼部用药中是一种很有发展潜力的药物传递系统，其能够提高药物的生物利用度、治疗有效性及眼部给药的依从性。

一些纤维素的衍生物呈现反向胶凝性质，即温度升高时其由溶液状态变成凝胶状态。在本身不溶于水的纤维素中引入一些亲水基团使其具有一定的水溶性，当亲水基团和疏水基团比例合适时就能发生胶凝转变。随着温度的升高，水对聚合物的溶解能力降低，从而形成凝胶[19]。

木聚糖(xyloglucan)是从罗望子种子中提取的多糖类化合物，是一种酶降解型多聚糖，由(1-4)-β-D-葡聚糖骨架和被(1-2)-2β-D-半乳糖部分取代的(1-6)-2α-D-木糖侧链构成。木聚糖被β-半乳糖苷酶降解的产物受热后，由于接枝共聚物侧链的横向堆积，发生可逆的胶凝反应，胶凝温度与半乳糖残基的消除程度有关。如半乳糖消除44%，浓度小于2%的木聚糖溶液的相变温度介于22～27 ℃之间。Miyazaki等[20]以木聚糖为温度敏感型载体材料，制备了盐酸毛果芸香碱的眼用温度敏感型原位凝胶。

2.4混合胶化机制原位凝胶 若单使用一种高分子材料，需要较高的聚合物浓度，对眼部会产生刺激，所以常采用几种聚合物合用。Lin等[21]研究了羟丙基甲基纤维素(HPMC)、K4M/聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯两亲嵌段共聚物(pluronic F127)和卡波姆934P/ pluronic F127系统作为喷昔洛韦眼用凝胶的基质。在pluronic F127中加入羟丙基甲基纤维素或卡波姆胶凝温度会降低，而且黏度会微微提高，同时可以延缓喷昔洛韦的释放速度而起到缓释作用；体内和体外试验均显示卡波姆934P和pluronic F127混合液对角膜无损伤，且两者的混合溶液比其中任何一种单独溶液都具有更好的药物缓释能力，可很好地提高喷昔洛韦的生物利用度。Liu等[22]利用海藻酸钠将加替沙星制成离子敏感原位凝胶后，药物在角膜前的滞留时间是普通加替沙星滴眼液的4倍；而再向其中加入HPMC E550LV后(海藻酸钠和HPMC E550LV 有协同作用)，药物在角膜前的滞留时间是普通加替沙星滴眼液的19.9倍，生物利用度进一步提高。

3 展望

原位凝胶滴眼液是一种新型的滴眼剂，一直受到国内外药剂学者的高度重视，其能够以液体状态自由加载各种性质及相对分子质量的药物，这是交联结构水凝胶无法比拟的优点。目前虽已有成熟的产品问市，而我国在这一领域的研究尚处于起步阶段，仍存在一些问题有待于解决。如高浓度的泊洛沙姆对角膜的安全性问题，卡波姆的刺激性问题等，目前可以考虑采取不同胶化机制的材料联合使用来降低凝胶对眼部的不适感。总之，原位凝胶以其良好的应用前景，在眼部给药领域必将得到越来越多的关注和研究，成为临床治疗眼科疾病的一个安全有效的药物载体。

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