静脉血栓栓塞症与D-二聚体

王毅 张凯 白雪

静脉血栓栓塞症(VTE)是一种严重威胁人类生命健康的疾病，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺动脉血栓栓塞症（PTE）。据报道：90%以上的PTE血栓来源于DVT，但50%～80%的DVT并无临床症状，然而一旦栓子脱落形成PTE将会导致生命危险，可引起猝死［1］。不经治疗的PTE病死率为20%～30%，诊断明确并经过治疗者的病死率降至2%～8%[2]。因此，及时、准确的诊断和治疗VTE是降低病死率的关键。D-二聚体（D-dimer）是交联纤维蛋白的降解产物，是血栓形成及溶解的标志物，在血栓性疾病的诊治中具有重要的临床价值。现将VTE及D-dimer检测在VTE中的应用综述如下。

1 静脉血栓栓塞症

1.1 VTE概述 VTE是指血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，属静脉回流障碍性疾病，DVT和PTE是同一疾病在不同部位、不同阶段的表现。美国每年人群中VTE的发病率约为71/10万，其中约1/3的VTE患者为PTE，其余为DVT[3]。因此，重视PTE/DVT危险因素、采取积极的预防措施、规范诊治是降低PTE/DVT发病率、误诊率和病死率的关键。

1.2 VTE的危险因素 任何引起静脉损伤、静脉血流停滞及血液高凝状态的原因都是发生VTE的危险因素，分为原发性危险因素和继发性危险因素。

1.2.1 原发性危险因素 约半数DVT或PTE患者存在遗传性高凝状态，至少有12种基因参与静脉血栓形成，有400多种类型的基因损害，包括活化蛋白C抵抗（V因子Leiden突变）、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、凝血酶原基因G20210A突变等，多为常染色体显性遗传，并有明显的种族差异。在西方国家，V因子Leiden突变引起的活化蛋白C抵抗和凝血酶原基因G20210A突变是白种人发生VTE最常见的原因。在我国，蛋白S缺乏是发生VTE最常见的原发性危险因素［1］。

1.2.2 继发性危险因素 分为高危险因素、中危险因素和低危险因素。高危险因素包括骨折（髋部、腿）、髋部或膝关节置换术、大型普外手术、大创伤及脊髓损伤等。中危险因素包括慢性心力衰竭、呼吸衰竭、激素替代治疗、口服避孕药、卒中所致瘫痪、VTE病史及血栓形成倾向等。低危险因素包括老龄、肥胖、妊娠或产前及静脉曲张等。

1.3 VTE的临床可能性评估 美国内科医师学院和美国家庭医师学会将Wells预测法作为VTE诊断指南中预测VTE可能性的评估方法［4］。该方法得到了广泛验证和应用，特别对于无并发疾病年龄较小的患者和有VTE病史的患者，应用Wells预测法的预测价值较高。

1.3.1 PTE的临床可能性评估 根据Wells预测法，PTE的临床可能性分为：低度（0～1分）、中度（2～6分）、高度（≥7分）。临床特征及评分情况如下：既往PTE或DVT病史、心率大于100次/min、近期手术或制动,分别评为1.5分；DVT临床症状、与PTE相比诊断为其他疾病的可能性小，分别评为3分；咯血、癌症，分别评为1分。

1.3.2 DVT的临床可能性评估 根据Wells预测法,DVT临床可能性分为：低度（≤0分）、中度（1～2分）、高度（≥3分）。以下各项临床特征均评为1分：瘫痪、不完全瘫痪或近期下肢石膏固定、近期卧床大于3 d、12周内行全麻或局麻的大手术、沿深静脉走行的局部疼痛、全下肢水肿或局限于有症状的腿部指凹性水肿、小腿水肿大于3 cm（与无症状侧相比，胫骨粗隆下10 cm处测量）、癌症、浅静脉的侧支循环（无静脉曲张的情况下）。诊断为DVT和诊断为其他疾病的可能性一样大，评为-2分。评估时，若双下肢均有症状，以症状严重的一侧为准。

1.4 VTE的诊断途径 由于VTE通常无特异性临床症状，导致诊断困难。近年来国外大规模的以循证医学为基础的研究和国内诊治的研究均取得了较大进展，临床上更重视VTE的临床可能性评估，推广静脉超声检查和D-dimer检测等无创性检查方法。国外学者总结了PTE［5］、DVT［6］临床诊断途径，见图1、2。

2 D-二聚体检测

D-dimer是交联纤维蛋白经纤溶酶降解作用后的终末产物，其生成或增高反映了纤溶系统的激活,是血栓形成并被溶解的直接证据。D-dimer可作为无创性的体内血栓形成的指标。D-dimer具有较强的抗原性，根据其抗原性设计的检测方法较多，如传统的酶联免疫吸附法（ELISA）、快速ELISA法(VIDAS)、光电散射免疫比浊法（Plus）、免疫比浊法（Liatest STAGO）、胶体金免疫渗透法（NycoCard）等，其中Liatest STA⁃GO、Plus、VIDAS检测快速、简便，适用于单个样本的检测，具有良好的诊断效能，有望取代传统的ELISA法［7］。临床上应结合具体情况选择适宜的检测方法，并确定其排除VTE的临界值。

图1 PTE的临床诊断途径

图2 DVT的临床诊断途径

3 D-二聚体检测在VTE中的应用价值

3.1 D-dimer检测对PTE的排除价值 在适当的临界值下，D-dimer检测对于PTE的诊断具有令人满意的灵敏度和阴性预测值［8］，D-dimer对PTE诊断的灵敏度为98%，阴性预测值为97%［9］。Di Nisio等［10］采用ELISA法检测D-dimer，结果D-dimer对于PTE诊断的灵敏度大于95%，特异度约为40%。因为D-dimer检测对于PTE具有较高的灵敏度和阴性预测值、较低的特异度，决定了D-dimer对PTE的排除价值。D-dimer检测已成为筛选PTE的有效措施，见图1。

Cayley［11］认为，当PTE的临床可能性评估为低度可能时，如Wells积分小于2的患者，若其D-dimer正常，可以可靠地排除PTE。Gibson等［12］指出PTE的临床可能性评估是非常重要的，应首先对患者进行临床可能性评估，再考虑D-dimer的检测，对于临床判断不可能为PTE的患者，D-dimer阴性可以排除PTE的诊断。但对于疑似PTE的患者一定要结合症状、体征及影像学检查等综合判断。

3.2 D-dimer检测对DVT的应用价值 Colwell［13］报道：在无任何预防措施的情况下，大的矫形手术DVT的发生率为40%～60%，因大部分患者缺乏DVT的临床症状和体征，需要借助一些辅助性检查手段来诊断。静脉造影是公认的诊断DVT的金标准，但此方法是有创性检查，在临床应用上受到一定的限制。超声心动和下肢静脉压迫超声已经在很大程度上替代了静脉造影诊断DVT［14］。D-dimer检测的临床价值也得到广泛的关注。

3.2.1 D-dimer结合临床评估对DVT的排除价值 As⁃chwanden等［15］从360例疑有DVT的患者中选择符合研究的对象343例，将D-dimer测定结果与双重超声扫描检查结果进行盲法比较和评估，结果显示：D-dimer检测与临床可能性评估结合后，提高了诊断的灵敏度，D-dimer对近端DVT诊断的灵敏度由89%上升到98%、对腓肠DVT诊断的灵敏度由81%上升到91%、对全部DVT诊断的灵敏度由87%上升到96%，同时还发现D-dimer对DVT诊断的特异性较低。因此，Aschwanden等［15］认为：根据D-dimer阴性结果，可有效地排除临床可能性评估为低度可能性的患者。由于DVT发生的基础病如恶性肿瘤、严重感染、脓毒血症、重度创伤等均有D-dimer升高，导致D-dimer对DVT诊断的特异性不高，所以D-dimer主要用于DVT的排除［16-17］。

临床可能性评估与D-dimer检测的联合，对于无相关并发症、无VTE病史的年轻门诊患者，D-dimer阴性结果可有效地排除DVT［18］。在急性DVT诊断中，对临床评估为DVT低度、中度可疑患者，D-dimer小于0.5 mg/L，则基本可排除急性DVT的诊断［1］。DVT的临床可能性评估为低度可能性的患者，D-dimer检测阴性，则患者在3个月内DVT的发生率仅为0.5%，临床上无需再做进一步的影像学检查。DVT的临床可能性评估为中度和高度可能性时，D-dimer为阴性的患者在3个月内DVT的发生率分别为3.5%和21.4%[19]。故D-dimer检测是筛查DVT的有效手段，见图2。

3.2.2 D-dimer动态监测的临床价值 王海等［20］对109例下肢骨折患者术前及术后第3天、第7天进行血浆D-dimer的定量检测，结果显示并发DVT患者的血浆D-dimer含量呈进行性增高。术后第3天、第7天并发DVT患者的血浆D-di⁃mer水平明显高于未并发DVT组，因此，D-dimer的动态监测对骨折患者术后并发DVT具有早期预警价值。对于行心血管介入术患者术前和术后D-dimer的监测显示，介入术后患者D-dimer较术前明显增高，手术7 d后仍显著升高者，则应高度怀疑发生了血栓性疾病。在患者术前进行D-dimer的检测，对筛查DVT高危患者也具有重要意义。

3.3 D-dimer检测在VTE溶栓中的作用 溶栓是一种危险、急切的治疗方法，药物的用法、用量关系到治疗效果及患者的安危。溶栓过程中D-dimer的变化有助于溶栓疗效的观察，指导用药浓度。在溶栓过程中，D-dimer浓度先升高，后降低，说明溶栓达到疗效，若其升高后维持在一个高水平，则提示药量不足。靳毅等[21]研究发现：治疗有效患者的D-di⁃ mer浓度在溶栓后2 h时明显升高，4～12 h时又逐渐下降，48 h后基本降到原来水平。提示在4 h时有大量的血栓溶解，之后随着可溶解的血栓的减少，已形成的D-dimer不断被代谢，D-dimer浓度逐渐下降。治疗无效的患者D-dimer浓度在溶栓后4 h时升高的程度不如治疗有效的患者明显，可能与溶栓药物用量不足、血栓溶解效果不明显有关，而后D-dimer下降的趋势也不如治疗有效的患者，可能与残留的陈旧性血栓较多有关。对于DVT治疗有效的患者，D-dimer正常是停止溶栓的指征。因此，动态监测DVT患者溶栓治疗中的血浆D-dimer的变化，可作为评价溶栓疗效及判断预后的特异性指标［22］。另有研究报道，对于初发VTE患者，完成了3个月的抗凝治疗后，进行了约2年的随访，D-dimer结果阴性患者每年VTE的复发率为3.5%，D-dimer结果阳性患者每年VTE的复发率为8.9%，差异有统计学意义［23］。因此，进行D-di⁃mer检测以决定是否重新应用抗凝治疗，对减少VTE复发具有重要价值。

总之，随着人们对VTE认识的深入、对VTE临床可能性评估越来越重视，D-dimer的排除价值会得到充分体现。同时，动态监测D-dimer对DVT的早期预警和对VTE溶栓的疗效观察具有重要价值。

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