无线温度验证系统在生物制药设备中的应用

张跃鑫 沈继武 陈学平 李剑锋

（中国医学科学院医学生物学研究所，云南昆明 650118）

1 引言

GMP是药品生产和质量管理的基本准则。通过对GMP的执行可以生产出合格的药品，并使药品质量始终保持连续一致性。在GMP实施过程中又特别强调工艺和设备的验证，通过验证可以确保整个生产工艺过程在预期的可控范围内正常运行，同时，能对生产工艺中的各种参数进行优化，极大限度的降低生产成本。大力推行GMP，是提高药品质量的重要措施。

2 无线温度验证系统

2.1 无线温度验证系统简介

无线温度验证系统是为满足FDA新的数据保护条款(21 CFR Part 11)，满足WHO和欧洲GMP对制药、生物技术和医疗设备生产的要求(EN285，EN554)而专门设计的新型验证系统。该系统测量精度高、使用简单、性能稳定可靠，软件功能强大、操作灵活，可充分满足生物制药行业中各种设备温度的检测和验证。当用户遇到验证设备不方便布置热电偶探头或是根本没有验证口，如：旋转灭菌柜、胶塞清洗机及各种老式灭菌设备等，这时无线温度验证系统是最好的选择。无线温度验证系统还可应用于高压蒸汽灭菌器、冻干机、冰箱（含超低温冰箱）、冷库、恒温培养箱、恒温室等多种设备温度验证工作。

2.2 无线温度验证系统的组成

无线温度验证系统主要由硬件系统与软件系统两部分组成，硬件系统主要由计算机、温度标准源、温度基准仪、读出器、温度记录系统（无线温度探头）等几部分组成；软件系统包括：无线温度探头校正（校正检查）、工作模式设定、验证报告生成等。系统通过专用数据线实现与计算机的双向通信，通过运行系统软件，可满足用户不同的验证需求。其结构如图1所示：

图1 无线温度验证系统结构图

2.3 无线温度验证系统各硬件功能

(1)温度基准仪：温度基准仪用于温度传感器校正，在使用过程中为传感器标定提供一定范围内稳定、均匀的基准温度。根据需求不同分为高温基准仪和低温基准仪。

(2)温度标准源：温度标准源是一种高精度的温度测量仪，其精度可达±0.01℃。该标准源是一个完整的测量系统，其内部包括了用以校正和温度模数转换的电子部件。并且在无线温度探头校正时可提供可追溯的温度精度。

(3)读出器：读出器是无线温度验证系统的核心部件，与温度标准源、计算机相连接，可以同时对多个无线温度探头进行数据读出、编程、校正、校正检查等工作。

(4)温度记录系统（无线温度探头）：无线温度探头是该验证系统的重要组成部分，由记录器、传感器、电池、密封圈、隔热膜等组成。记录器采用EEPROM存储器，断电后能存储大量数据，极大的保证了因断电所造成的数据丢失。电池采用3.6V耐高温锂电池，可现场更换，非常方便。传感器采用高精度的铂RTD传感器。

2.4 无线温度验证系统工作模式

将无线温度探头置于与计算机连接的读出器中，通过软件设置好无线温度探头启动条件（无线温度探头数量、开始数据采集及结束时间、数据采集频率）后，将无线温度探头置于待检测设备（如：高压蒸汽灭菌器）内。当达到无线温度探头启动条件时无线温度探头自动开始记录检测数据，待检测结束后取出无线温度探头。然后将无线温度探头放回读出器内，通过软件把无线温度探头所存数据保存至计算机并自动生成检测报告。该检测报告形式多样，方便阅读，且能全面、真实的反映被检测设备运行状况。

3 无线温度验证系统的应用

生物制药行业中涉及到温度验证的设备非常之多，如：高压蒸汽灭菌器、冻干机、冰箱、冷库、恒温培养箱、恒温室等。对它们的验证是一项长期、连续、非常重要的工作，同时也是GMP法规要求。现以高压蒸汽灭菌器的温度验证为例来对验证作一个更详细的描述，其工作原理如图2所示。

3.1 验证前对无线温度探头的校正

为保证每个无线温度探头在验证过程中工作正常及所测量的数据绝对真实，每次使用之前都要对其做校正。该校正包含：校正温度点、稳定性、允许偏差值。例如：本次验证的高压蒸汽灭菌器灭菌温度是121℃，其校正温度可设低点110℃、高点130℃两个温度点对其进行校正。首先将计算机、读出器、温度标准源连接起来，将用于本次验证的无线温度探头放入读出器中，按照系统软件提示顺序进行校正操作。将已编程的无线温度探头与温度标准源一起放入温度标准仪中，设定温度基准仪的温度为110℃；当第一校正温度点达到系统要求的稳定条件后，软件提示用户调整温度基准仪工作温度，此时将温度基准仪的温度设定为130℃；当该温度点的温度稳定后，将无线温度探头从温度基准仪中取出并放回读出器中，然后下载温度数据再与温度标准源在同一温度基准仪时所记录的温度数据进行比较，自动完成无线温度探头的修正补偿，并生成一份详细的校正报告。

图2 无线温度验证系统工作原理图

3.2 无线温度探头设置

只有校正好的无线温度探头才能用于验证工作。将计算机、读出器通过专用数据线连接起来，然后把已经校正好的无线温度探头放入读出器中，启动系统软件对无线温度探头进行编程。设置好验证参数（无线温度探头数量、开始数据采集及结束时间、数据采集频率）后将无线温度探头取出并放入待验证的高压蒸汽灭菌器内。

3.3 验证数据采集

等达到无线温度探头启动时同时启动高压蒸汽灭菌器灭菌程序，此时无线温度探头已在自动采集数据。当高压蒸汽灭菌器灭菌程序结束后取出无线温度探头并将其放入读出器中，通过系统软件将无线温度探头内所存数据保存至计算机。该数据可否有效则要通过校正检查来决定。

3.4 验证后校正检查无线温度探头

校正检查主要是检查无线温度探头经过采集数据的工作后，其测量精度是否发生变化。重复3.1的操作过程，比较两次无线温度探头的精度是否发生变化，若无变化则说明无线温度探头正常，所采集的数据真实有效，若有变化，则所采集的数据无效。

3.5 验证报告

验证报告是设备运行状态最直观的表现形式，同时也是国家GMP专家文件检查的内容。其包括：校正报告、设置报告、确认运行报告和校正检查报告。以上报告均由原始数据通过系统软件自动生成，用户不能任意更改。图3为某制药企业无线温度验证系统对其高压蒸汽灭菌器（灭菌程序：121℃，20min）热分布温度验证并由系统软件自动生成的温度曲线图。

图3 高压蒸汽灭菌器热分布温度曲线图

4 结束语

无线温度验证系统将温度探头校正、参数设置、数据收集和报告生成等集为一体，为验证工作开辟了新的方法，使原先很多不具备验证条件的设备的验证成为可能。同时，工程技术人员还能根据验证情况对设备技术参数进行改进，为用户节约了大量时间，减少许多不必要的浪费，大大降低了生产成本。更为重要的是因其操作方便、数据采集可靠、运行成本低等特点大大促进了验证工作的开展，为保证药品安全生产发挥着越来越重要的作用。

[1] GE Kaye公司无线温度验证系统用户操作手册，美国，2005.

[2] 白慧良，李武臣主编. 药品生产验证指南[M]. 北京：化学工业出版社，2003.

[3] 李津，俞詠霆，董德祥主编. 生物制药设备和分离纯化技术[M].北京：化学工业出版社，2003.