压片颗粒制备技术的研究

2011-08-15伍善根黄文杰

化工与医药工程 2011年2期

伍善根黄文杰

（上海天祥·健台制药机械有限公司，上海 200040）

1 前言

密抠尔•塞勒是杜勒达国际制药装备技术培训公司的博士，也是一位对压片工艺和制粒技术颇有研究的专家。本文是根据塞勒博士发表于英国制药技术杂志上《压片技术制粒工序》一文编译的。

造粒是一个创造粉料相互结合的过程。结合产生于受挤压或使用粘结剂。假设我们用造过粒的糖颗粒和未经处理的糖粉末压片，那么我们便会发现造过粒的将更好压，反之未经制粒的糖粉流动性差，可压性差。如果想把糖粉压成形则或需要很长的受压时间。于是我们知道，粉末未经制粒，则很难将其压成含药量均匀和有一定硬度的好药片。组合进多种粉料形成颗粒的造粒工艺能使片剂生产变得可以预测，并在一定压片速度内生产出合格的片剂。

药片的配方包含几种或多种成份，主料是其中最重要的，辅料也是必需的，因为其能帮助物料提高流动性、可压性，改善口味、崩解度和美观。如果主料在整个药片中的量很小，那么如何确保每粒药片中含有相同量的主料就是一个较大的挑战。有时总混是一个很重要的工序，因为，通过总混能使主料与其他辅料均匀地混在一起。物料成份间可能因尺寸形态、密度高低、流动性好坏、可压性强弱、含水量高低存在互不相容的状况，造成总混后物料转移压片时的分层问题。

解决分层的办法之一，先对主料造粒后与其他辅料总混。办法之二，将主料与一些或绝大部分其他成份进行充分的混合（尤其对主药占比较低的情况下的办法），然后对混合物进行造粒。每个颗粒将会均匀地含有一些主料，主料通过总混也将被均匀地分配，颗粒中各种粉末的联系能使其在受压前就紧密地结合在一起。

如果主料占比较大，那么它必须有流动性、可压性，顶片时不碎裂。即使在这样的情况下大部分的主料并不具备这样的性质。解决这一问题最好的办法是：对主料先造粒，然后与配方中的其他成份总混再压片。对物料特性的了解有助于造粒工艺。有些主料很细，粉尘较多，显得比其它成份要轻，即使大小形状合适，但流动性差（压片时流动性非常主要）。有时主料形状和大小合适，又有较好的流动性，但其与其他成份没总混好，也有可能是物料太湿也会阻碍压片。一旦主料良好的性能被确定，那么就可以开始造粒了。

下面简单论述压片前道工序三种常用的技术：直接压片、湿法制粒、干法制粒。通过对三种常用技术的讨论、研究对于一个配方哪种技术为最优。

2 直接压片

直接压片法用于一些物料在总混后直接放在压片机能够正常进行压片的工艺。经总混后直接进行压片是一种最直接的生产片剂的方法。当然有时会产生碎片、有时主药不能均匀地分布在所有药片中。简单的总混无法形成颗粒，当粉料无法被直接压片时就一定要制粒。

2.1 赋形剂

赋形剂系除主药以外的一切附加材料的总称，亦称辅料。要压制出优质的片剂，所用的药物必须：①能顺利流动；②有一定的粘着性；③不粘冲；④遇液体迅速崩解。实际上很少有药物完全具备这些性能，因此，必须另加辅料或适当处理使之达到要求。

赋形剂包括稀释剂与吸收剂（充填剂）、润湿剂与粘合剂、崩解剂、润滑剂等，要求具有较高的化学稳定性，不与主药起反应，对人体无害，不影响主药的含量测定。

（1）稀释剂与吸收剂亦称充填剂或填料，凡主药如激素，剧毒药等剂量小于0.1克的药物制成片剂时必须加进充填剂，以增加其体积，促进处方成份的粘合和流动性。

（2）粘合剂：药物本身有粘性时只要加入适当的液体即显粘性，这种液体可称为润湿剂，对没有粘性的或粘性不足的药物必须另加粘合剂。粘合剂使用得当形成的颗粒均匀，易压片、片剂硬度好，若使用的粘合剂作用不足或用量太少，则易松片，粘性过强或用量太多则片子过硬不易崩解。

（3）润滑剂：其目的在于使颗粒润滑，出片时使片剂易从模中顶出，减少与冲模的摩擦和粘连，以及使片剂的计量准确、光亮美观。润滑剂应具备三种特性：增流性、控粘性和润滑性。

（4）崩解剂：是指片剂在体液环境中的分散剂，理想的崩解剂不仅使片剂崩解为颗粒，还能使颗粒崩裂为粉粒。崩解剂的作用是克服粘合剂和压片时的压紧力。崩解剂的作用机理为：膨胀和润湿毛细管作用。

2.2 流动性

其他辅料，如：助流剂也称滑料，目的是促进压片物料的流动性。

流动性是指物料均匀的流动程度，供压片混合物的流动性不仅直接影响中模的充填和片剂重量的均匀性，而且对物料混合均匀度起着重要作用。物料流动性在高速压片机中的意义更为突出。

2.3 可压性

在处方中增强粉末受压的能力，称为可压性。由于粉末间的性质互不相同，故必须注意在不施加过大压力下具有最佳硬度，同时，确保片剂迅速崩解和药物溶解为原则。当片剂中主药含量较少时注意力应放在药物的分布和含量的均匀性上；当片剂中主药含量较大时，注意力就应集中在赋形剂的选择和用量上。可以在以下几点考虑：

（1）颗粒大小和形态对可压性的影响；

（2）较大含水量会高一点，过小的颗粒过于干燥，结合性就差。制粒的其中一个目的就是让其有更好的可压性。

3 湿法制粒工艺

当粉末非常松软且细粉较多时，在进行总混压片前，必须先制粒，松软是造成压片时充填不足的主要原因，湿法制粒是最广泛使用的一种制粒工艺。

3.1 快速湿法制粒

快速湿法制粒即加进液体溶剂到粉末中的混和制粒工艺，在一台设备上完成，这种方法是一般制粒工艺中最常用的方法之一。根据粉末的特性，工艺上可以复杂亦可以简单，但最终的目的是能够压片。有些粉末只需添加少量的液体就能制成颗粒，水混入粉中能形成足以让它们相互锁紧的团，但有些主料则不宜碰接触水份。在这种情况下就需要使用含有粘结剂的液体溶剂。

聚乙烯吡咯酮（PVP）是一种优良的粘合剂，所用浓度大致与淀粉浆相似，PVP和溶解剂与粉末混合后结成粉团，一旦溶解剂蒸发，粉末便形成了一个更有密度的团，这就是一个颗粒形成的大致过程。生产实践中有许多种不同的粘合剂，比如有的粘合剂只有在被作为溶剂时添加才起作用，有的粘合剂可以湿用也可以干用。

颗粒的密度可通过增加粘合剂的用量和混合时的机械方式来达到，所以，控制粘合剂的用量，以及使用不同的制粒设备，最终获得的颗粒密度和强度有所不同。

3.2 流化床制粒

流化床制粒机也是最常用的一种制粒设备（在此纳入湿法制粒章节论述），其工作原理是利用大量的气流将粉末吹升到其工作室中，在此与加入的粘合剂结合，从而形成一个很轻的团，即很小的颗粒。流化床几乎很少用上机械压力，主要依靠粉体本身的特性和粘合剂形成颗粒，因此，形成的颗粒密度较低。

一台Lodige生产的高效制粒机通过高速搅拌桨和高速制粒刀切割出来的颗粒，密度就比较高。一台制粒机无法适用于所有的粉末，充分的制粒和密度较高的粉末容易制造出非常优质的颗粒。需注意的是例如要生产一种有效治疗头痛的药物，如果颗粒密度过高，那药片崩解溶于血管就需要很长的时间，一粒治疗头痛的药片要二个小时后才起效，那结果是不理想的。

3.3 摇摆式制粒

这种制粒工艺目前仍经常使用，其工艺过程就是将溶剂加入混合过的粉在混和机中混和，然后由制粒机的滚筒切割制粒。完成后将湿颗粒放进烘盘上送入烘箱内进行干燥。一般干燥的时间为8～24 h，时间太短颗粒中含水量就会过多，时间过长则会过于干燥易碎，如果颗粒上只是外层干了内部并没有干透，那么，放在压片机上压片时就会发现颗粒容易粘在冲模上，这就是所谓的粘冲。

气流和温度控制的均一遍布整个烘箱，如果空气流动不好则会造成上层的料比下层的干得快，干燥过度的料很容易碎，那就呈细粉状态了，这样的物料流动性就会很差，片重差异不易控制。细粉过多压片效果就不佳，容易形成脱帽和分层（压片后片剂受到振动或经放置后从腰间开裂或顶部脱落一层的现象）。另外，对于烘盘下层的料进行压片，由于料的含水量大很容易粘冲。如果将过湿、过干或好的料混在一起进行压片，就会犯一个很大的错误，前面所述的坏片现象均有可能发生——脱帽、分层、粘冲、片重差异及硬度差异等。

故药厂人员在选用何种造粒设备时，目的须十分明确。

3.4 压片时的问题和解决办法

在压片之前对物料进行检测和取样，是暴露潜在问题的一个好的方法，但有时料的问题也只有在压片时才能看出。一般通常将料集中在模腔的上半部进行压制，降低转台的转速和延长受压的时间，有利于减少脱帽和分层问题的解决。对于粘冲等问题操作人员可以通过增加压力的方式来缓解。另外，对于那些含水量较高的物料可以采用将片压得软一些来缓解粘冲，但有时这样压出的片子太软，同时也不能根除解决粘冲的问题，在这种情况下试一试拆下冲头抛一下光，用提高模具光洁度的方式来解决。

亦有在冲头或中模壁上涂上一些脱模剂来缓解这一问题，但脱模剂消散之后，问题又会重现。操作人员还可以通过调整片重片厚度或硬度等方法，来减少粘冲现象。

如果通过上述的这些手段或设备无法解决这些问题，那只能从制粒上想办法了。在工艺配方的研发中，产量是研发人员必须考虑到的问题，有时替代物无法完全复制。研发后一经批量生产，许多在研发过程没有被发现的问题或者没有重视的问题就会形成重大缺陷，这一现象必须引起研究和生产人员的高度重视。

4 干法制粒

在干法制粒中一般不用溶剂，因为有些物料对水和热敏感，干法制粒是指粉末的混合物通过加压后再破碎的一种制粒法。特别是当药物的性质和剂量（例如：流动性）不能进行直接压片时。干法制粒的优点是：设备少、占地面积小、比湿法制粒经济和节省时间。

干法制粒机通过螺杆加料装置，将粉料送至二个碾压滚轮之间，粉料被碾压成带状小片再经过下面的制粒机构，从而获得一定规格的颗粒状物料。

干法制粒机通过较大范围的压力调节使物料达到所需的密度，相比其他制粒工艺设备，此类设备容易造成较大的噪声与粉尘。加料的速率对最终制粒的效果非常关键，有时为达到所需要的密度，也需要反复碾压。有些物料在碾压前需要先进行分筛，筛除不必要的细粉，接下来碾压的成功就取决于被碾压物料本身的特性了。如果细粉过多或不被去除，压片时就会出现脱帽、分层、片重和硬度差异。干法制粒不一定适应每种配方，它只适用于那些一定需要干法制粒的物料。一般经干法制粒后的颗粒在压片时不大会发生粘冲现象，因为料一般都比较干。