推陈出新——2011年 ATS肺部真菌病治疗指南的启示

吴绍熙 郭宁如

(中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所,南京 210042)

新年伊始,时隔 23 a《美国呼吸与重症医学杂志》[1]发表了美国胸科学会委托 13位真菌学专家撰写的文章。时隔 23 a才推陈出新了治疗深部真菌感染的方案,又有新意,不仅有肺部真菌感染,更包括其他深部真菌感染,不仅是 HIV感染者,更包括一些其他深部真菌病,读后获益良多,现简介如下。

美国胸科学会 (ATS)曾于1988年发布过成人肺部真菌感染的治疗指南,但主要是针对 HIV感染后免疫功能缺陷的人。在过去 23 a中,肺部真菌感染的人数显著增加,诊断技术和方法不断发展,并发明很多新的抗真菌药物,因而 ATS组织一些真菌感染方面的人才,重点对肺部真菌感染,同时也对其他一些深部真菌病的治疗方案,通过循证医学 (包括已发表的杂志文章、指南及 Medline和Pubmed中的电子数据等共 305篇资料),显示每个证据的重要性,主要关注三个方面的内容:①地方性真菌病,包括组织胞浆菌病、孢子丝菌病、芽生菌病及球孢子菌病。②免疫缺陷及重症患者的真菌感染,包括隐球菌病、曲霉病、念珠菌病及肺孢子菌肺炎等。③罕见的和新出现的真菌感染。因此,题目似为肺部实际还涉及许多深部真菌病,同时还介绍了目前常用的一些抗真菌药物,包括:①多烯类两性霉素 B以及其衍生物脂质制剂 (脂质体两性霉素 B和两性霉素 B脂质复合物)。②三唑类包括酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑,因易与其他药物发生相互作用,故对于接受该类药物治疗患者,应监测血药浓度,且对于肾功能不全患者,氟康唑剂量减半。③棘白菌素类的新抗真菌药物,主要通过抑制 1,3-β-葡聚糖合成酶活性进而破坏真菌细胞壁而起效。目前临床可用的包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。同时还对其他真菌如接合菌、镰刀菌、尖端赛多孢子菌、暗色丝孢霉及毛孢子菌等感染也提出了一些具体的治疗意见。

1 抗真菌药物方面

1.1 多烯类

对于重症真菌感染,脱氧胆酸两性霉素B仍是治疗首选,其脂质制剂 (脂质体两性霉素 B和两性霉素 B脂质复合物)肾毒性较小,推荐用于肾功能不全或同时应用多种肾毒性药物患者。

1.2 咪唑类

包括酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑,因易与其他药物发生相互作用,故对于接受该类药物治疗患者,应监测血药浓度,且对于肾功能不全患者,氟康唑剂量应减半。

1.3 棘白菌素类

为一类新的抗真菌药物,主要通过抑制 1,3-β-葡聚糖合成酶活性进而破坏真菌细胞壁而起效。目前临床可用的包括卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净。

2 各类真菌病

2.1 念珠菌病

念珠菌血症 常来源于定植在胃肠道或皮肤的念珠菌,在 ICU患者中有 10%可发生本病。病原菌以白念珠菌多见,其次为非白念珠菌,其中光滑念珠菌占首位 (近 10 a来占 40%～50%),其次为近平滑念珠菌、热带念珠菌、克柔念珠菌、乳酒念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、星型念珠菌等。患者用过氟康唑的更容易得到克柔念珠菌感染。其诱因可为插管、人工瓣膜、全身应用抗生素、皮质类固醇及其他免疫抑制剂或外科手术等。

临床稳定的念珠菌血症治疗方案 ①氟康唑:400 mg/d或 6 mg·kg-1·d-1,并移除中心静脉插管或必要时应移位插管。②卡泊芬净:血培养阳性后第 1天用 70 mg/d,其后 50 mg/d,于血培养阳性起即持续用 2周,并请专业眼科会诊。③米卡芬净:100 mg/d。④安尼芬净:200 mg/d。非白念珠菌感染更应考虑,并同时移除所有插管。

临床不稳定的念珠菌血症治疗方案 ①两性霉素 B:0.6～1 mg/d或两性霉素 B脂质体 3.5 mg/d。同时作眼科检查,血培养阳性起持续用两周。②卡泊芬净:第 1天 70 mg,其后 50 mg/d,如果考虑可能是非白念珠菌就应考虑两性霉素 B脂质体或其他棘白菌素类抗真菌药。③米卡芬净:100 mg/d。 ④安尼芬净:第 1天 200 mg,其后 100 mg/d。 ⑤伏立康唑:6 mg· kg-1· 12 h-1,继以 3 mg· kg-1· 12 h-1。 ⑥氟康唑:800 mg/d或 12 mg·kg-1· d-1。

其他念珠菌病 按不同器官而定。

2.2 曲霉病

变应性支气管肺曲霉病 予泼尼松治疗;若仍有多次哮喘急性发作,建议予皮质激素治疗。亦可予伊曲康唑 (200 mg,2次/d)治疗 16周。

肺曲霉病 除疑伴侵袭性真菌病患者外,不推荐抗真菌治疗;对大咯血患者,建议行支气管动脉栓塞或请胸外科会诊。对于相关过敏性肺炎,不推荐用抗真菌治疗,必要时予糖皮质激素治疗,1个月内减停。

免疫缺陷的侵袭性真菌病 建议静脉伏立康唑 200 mg/d(首选)或伊曲康唑口服 400～600 mg/d,至临床症状及影像学改变消退或稳定;对于病灶局限的难治性侵袭性肺曲霉菌病,积极抗真菌治疗失败后,建议可手术切除。

2.3 组织胞浆菌病

对于免疫健全者,不推荐对肺内结节和多数支气管钙化结石行抗真菌治疗,若合并咯血等可行支气管镜或手术干预;对于患纤维化性纵隔炎者,可予伊曲康唑 (200 mg,2次/d)治疗 12周。若有改善,可延长治疗至 12个月,不推荐予抗纤维化药物或全身性糖皮质激素,若有并发症,建议放置血管内支架、行支气管成形术和 (或)放置支气管内支架。

有症状及病情呈进展性者,予伊曲康唑 200 mg,2次/d治疗 12周。对于严重肺组织胞浆菌病患者,建议予两性霉素 B 0.7 mg·kg-1·d-1至症状好转或累积剂量达 2 g;其后予伊曲康唑 (200 mg,2次/d)12周,对于伴弥漫性肺部浸润或大量肉芽肿性纵隔炎的重症患者,予全身性糖皮质激素辅助治疗。

对于免疫缺陷宿主,轻中度患者予伊曲康唑200 mg,3次/d;3 d后改为 200 mg,2次 /d,治疗 12个月。重度进展播散性患者,予两性霉素 B 0.7～1.0 mg·kg-1·d-1至症状好转或累积剂量达 2 g;其后予伊曲康唑 200 mg,2次/d,治疗 12个月。对于伴进展播散性组织胞浆菌病的艾滋病患者,在 12个月伊曲康唑治疗后,继续伊曲康唑 200 mg,2次/d,至有效免疫重建 (CD4细胞 >200个 /μL),并每年多次检测尿及血组织胞浆菌多糖抗原水平。对于慢性患者,予伊曲康唑 200 mg,2次 /d,12～24个月,病情严重者,初始治疗首选两性霉素 B。对严重肺组织胞浆菌病伴弥漫性肺部浸润的免疫缺陷患者,建议予全身糖皮质激素辅助治疗。

2.4 孢子丝菌病

轻至中度肺孢子丝菌病患者,基于肺部影像学及氧合情况,予伊曲康唑 200 mg,2次 /d,治疗 3～6个月;对重症患者予两性霉素 B 0.7 mg·kg-1·d-1至好转或累积剂量达 2 g,其后予伊曲康唑 200 mg,2次 /d,治疗 3～6个月。

2.5 芽生菌病

轻至中度患者 予口服伊曲康唑 200 mg,2次 /d,免疫健全者疗程 6个月。免疫缺陷者 12个月。

重症患者 予两性霉素 B 0.7～1.0 mg·kg-1·d-1至症状改善,其后予伊曲康唑 200 mg,2次/d治疗,免疫健全者疗程 6个月,免疫缺陷者可用 12个月。肾功能衰竭患者,首选两性霉素 B脂质制剂。

侵犯骨骼患者 建议伊曲康唑疗程延长 12个月;对于中枢神经系统受累患者,无论免疫健全或缺陷,均不建议予三唑类药物单药治疗,前者予两性霉素 B 0.7 mg·kg-1·d-1至其累积剂量达 2 g,后者予两性霉素 B 0.7mg·kg-1·d-1联合静脉或口服氟康唑 400～800 mg/d治疗至症状改善,其后继续使用氟康唑≥12个月;艾滋病患者应继续长期口服氟康唑 400 mg,1次/d至免疫重建。

2.6 球孢子菌病

对于多数免疫健全患者,若无其他播散性感染危险因素,不建议抗真菌治疗;对于有中到重度临床症状或症状持续 6周不缓解者,建议予三唑类药物抗真菌治疗 3～6个月,若无好转可延长疗程。

对于免疫功能缺陷者,在免疫抑制较显著时期(化疗、全身性糖皮质激素治疗、CD4细胞 <250个 /μL者)可予氟康唑 400 mg/d或伊曲康唑 400 mg/d治疗。

播散性患者,不论免疫功能如何,均需治疗。对于无脑膜受累者,建议予氟康唑 400 mg/d或伊曲康唑 400 mg/d治疗≥1 a,至临床改善并稳定;骨骼受累者首选伊曲康唑;对于严重或难治患者,可予脂质体两性霉素 B 5 mg·kg-1·d-1或两性霉素 B 0.7～1.0 mg·kg-1·d-1至临床改善,续用氟康唑 400 mg/d或伊曲康唑 400 mg/d治疗≥1 a。对于脑膜炎患者,建议终生氟康唑 400～1 000 mg/d或伊曲康唑 400～600 mg/d治疗。对于三唑类治疗失败的脑膜炎患者,建议有选择地使用两性霉素 B鞘内注射治疗。

2.7 隐球菌病

对于免疫健全患者,初始予氟康唑 400 mg/d治疗,临床改善后减至 200 mg/d维持 6个月;或予伊曲康唑 400 mg/d 6个月;若有大块性病变或药物治疗后病灶不消退,建议可选择外科切除。

对于散播性或中枢神经系统受累患者,予两性霉素 B 0.7～1.0mg·kg-1·d-1联合氟胞嘧啶100 mg·kg-1·d-1治疗 2周,其后予氟康唑或伊曲康唑 400 mg/d治疗 8～10周。对于颅压增高患者,若 CT或磁共振成像 (MRI)未发现明确的脑实质占位,建议行脑脊液引流,亦可行反复腰椎穿刺、腰椎引流、脑室腔分流、临时性侧脑室造瘘及甘露醇治疗。

2.8 肺孢子菌病

肺孢子菌肺炎 ①TMP+sulfamethixazole:#1×2,1次 /d,口服;或 #1,1次 /d;或#1,3次 /周。 ②DDS:50 mg,2次/d;或 100 mg,1次 /d;患者应无6GPD缺乏。③DDS+pyrimethamine:50 mg,1次/d;或 50 mg,1次 /周。 DDS+leucovorin:25 mg,1次 /周,口服 。④Ativaquone:750 mg,2次/d,口服,用高脂食物以利吸收。⑤Pentamidine:300 mg,1次 /月,气雾吸入,少用。

耶氏肺孢子菌病 ①TMP+sulfamethaxole:15

～20 mg/kg,口服或静脉注射首选。②Primaquine+clindamycin:30 mg,1次 /d,口服。 ③Atovaquone:750 mg,2次/d×3周,静脉注射或气雾吸入。④联合抗生素 +皮质类固醇。

2.9 接合菌病

首选两性霉素 B脂质体 5 mg·kg-1·d-1。泊沙康唑 400 mg,2次 /d;或 200 mg,4次 /d。

2.1 0 镰刀菌病

伏立康唑、泊沙康唑、两性霉素 B脂质体。

2.1 1 尖端赛多孢病

①伏立康唑 200 mg,静脉注射;或 200mg,2次 /d,口服。②泊沙康唑 200 mg,4次 /d。

2.1 2 多育赛多孢病

未定。

2.1 3 暗色丝孢霉病

伊曲康唑 200 mg,2次/d,口服;或伏立康唑200 mg,2次/d,口服;或泊沙康唑 200 mg,4次 /d。

2.1 4 毛孢子菌病

伏立康唑 200 mg,2次/d,口服。

2.1 5 拟青霉病

伏立康唑 200 mg,2次/d,口服。

以上 2.9～2.15方案为非循证分析。

综观此方案,尽管 ATS从文献复习结合临床有些新意,但药物仅增加了咪唑类的泊沙康唑和棘白菌素类的阿尼芬净,临床病症与我国朱利平、翁心华教授 5年前提出的药物选择和治疗策略[2]大同小异。因之,建议应结合我国实际情况再进一步制订出对不同病症的预防治疗、经验治疗、临床诊断治疗、确诊治疗等更适合我国实用的方案。

[1] Limper AH,Knox KS,Sarosi GA,et al.An official American thoracic society statement:treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care patients[J].Am J Respir Crit Care Med,2011,183(1):96-128.

[2] 朱利平,翁心华.肺部真菌感染的药物选择及治疗策略[J].中国真菌杂志,2006,1(6):321-326.