老年人失眠症的用药分析和中医药应用的优势

刘敬霞 李建生 (宁夏医科大学中医学院，宁夏 银川 750004)

失眠症是临床常见疾病，在老年人的发病率较其他人群更高，老年人长期失眠可引起多脏器功能紊乱和免疫功能下降，记忆力和机体机能衰老加速，引发或诱发高血压、糖尿病、心脑血管疾病、消化道疾病以及其他老年人神经精神疾病如脑萎缩、老年痴呆、帕金森病等，严重影响其生存质量，已成为严重的医学和社会问题，需要引起更多关注〔1，2〕。由于老年人代谢功能的减退及原有的多种基础疾病，使得常用治疗失眠药物的效果减弱和副反应增多，研究具有理想安眠效果的中药新药已成为必然。因此，进行中医药防治老年人睡眠障碍的研究具有重要意义。

1 老年人失眠症的治疗分析

1.1 药物疗法是治疗老年人失眠的主要策略 治疗失眠症最主要的策略是消除引起失眠的因素，但失眠通常是生理-心理-社会因素相互作用的结果，引起老年人失眠的原因较其他人群更为复杂和多样，比如体质性失眠可能与患慢性阻塞性肺疾病、慢性肾功能不全、胃十二指肠溃疡，以及可引起疼痛或躯体不适的其他疾病相关;年龄是重要的体质因素，随着增龄，睡眠的调节功能退化;此外，老年人免疫力降低，对睡眠的调节能力相对减弱。上述特点要求治疗从多方位、多方面进行。比较不同治法的应用和效果，有两种最为常用:其一是生物疗法，主要为药物治疗;另一种是心理疗法(包括认知和行为治疗)，属于非药物疗法。对老年人而言，非药物疗法具有涉及领域多、范围广，临床应用不易实施等不足。因此，目前老年人失眠的治疗仍以药物为主。主要用药包括以下几类:苯二氮艹卓类(BZDs)类、抗抑郁类、抗组胺类、抗精神障碍类、巴比妥类、新型非苯二氮卓类、松果体素等药物，其他药物如甲苯氨酯、副醛、水合氯醛等。具体应用时需要根据引起老年人失眠的具体原因、失眠的表现特点和程度、伴随症状、药物半衰期、与当前治疗用药的相互作用等来选择合理的药物〔3，4〕。

1.2 老年人失眠症的用药原则 对于失眠患者而言，催眠药的选择须慎重，老年人尤需如此。考虑到老年人的代谢能力，半衰期是药物选用的重要标准;此外，老年人的失眠类型也是选药的主要依据。对入睡困难者可选用快清除苯二氮艹卓类如三唑仑、佐匹克隆或美达唑仑;睡眠维持困难或早醒者用中清除苯二氮类如艾司唑仑、替马西汀;早醒者选用慢清除苯二氮艹卓类。在酌定老年人用量方面，宜从小剂量开始，用最小有效量维持;尽量避免联合用药，尤其避免与抗抑郁药或抗精神病药或其他中枢抑制药联合应用。对老年人群，应用催眠药不是治愈失眠，而只是改善一次的睡眠，即睡前服一次催眠药只能使患者在服药后获得数小时的睡眠，需要再次睡眠时还需要再次服药;暂时性或短期失眠患者在用催眠药度过几夜失眠之后能恢复睡眠能力，而不必再服催眠药;对于慢性失眠者则需要长期用药〔5～7〕。因此，临床要遵守以下原则〔8〕:应用最小有效剂量;间断用药，每周2～4次;短期用药，常规用药不宜超过3～4 w;要逐步停药，防止突然停药引起反弹。但是，限于目前睡眠障碍的确切机制尚待明确，以及与精神活动和神经变性疾病之间的关系仍有待探索，催眠药物虽可缓解部分老年失眠人群的部分症状，但仍存在不少问题，其中以药物依赖和不良反应最为明显;鉴于非药物疗法存在对环境设备要求较高、需有专业人员指导、施行费时费力等不足。因此，开发天然成分的安眠药来替代化学合成药物已成为必然趋势〔9〕。

1.3 失眠症治疗用药对老年人的影响分析 鉴于目前治疗老年人失眠主要停留在人工合成的镇静、催眠药阶段，这些药物容易产生耐药性、成瘾性、戒断性反应和“宿醉”现象，对于失眠的康复不利，经常服用安眠药的老年人死亡的危险比正常人高50%。催眠药在老年人的副作用主要表现为:药物依赖、去抑制、神经中枢抑制、过度镇静、反跳性失眠、复发、撤药反应、顺行性健忘、意识障碍、严重者可致昏迷、精神行为错乱，失常激越或各种幻觉妄想等。临床常用几大类型催眠药的作用特点和副作用各有不同，在应用时必须就其对老年人机体的影响进行分析、比较和选择，长期使用安眠药物可以使老年人各种消化酶分泌下降，尤其是胃酸的进一步减少，对营养物质的吸收不利;BZDs药物要注意其成瘾性和撤药时反应，长期应用可引起老年人明显的药物依赖和戒断症状，且其中间代谢产物脂溶性高，可对老年人的脂质代谢产生显著影响;抗组胺药过量可引起谵妄和尿潴留，在老年人的表现尤为明显;抗抑郁药物主要用于心理性失眠或抑郁症的失眠，起效慢，需要老年人较长时间应用;抗精神障碍药物可引起老年人明显的锥体外系症状，直接影响药物的持续应用;巴比妥类药物对中枢神经系统呈全面抑制，根据用量不同，在老年人表现为镇静、催眠、抗惊厥和麻痹等作用;新的选择性苯二氮艹卓类受体激动剂即非苯二氮艹卓类催眠药物在临床上越来越受到重视，如酒石酸唑吡坦片(思诺思)、左匹克隆(忆梦返)等催眠药可选择性作用于γ-氨基丁酸-受体复合体(GABA-受体复合体)上的BZ受体，通过活化GABA受体而增加GABA的神经抑制作用，但治疗老年人失眠的效果仍欠理想;松果体素主要对机体的睡眠-觉醒节律失调疗效理想，可缩短入睡潜伏期，增加睡眠总时间，对老年性失眠患者有较大帮助。分析目前催眠药的作用及不良反应，认为理想失眠药物的开发是一个长期、艰难的过程。中药具有促进神经细胞生长、恢复大脑神经递质正常传导、改善血液循环及脏腑功能等多种功效，被认为是治疗失眠的“绿色疗法”，有专家提出，在中医学领域积极寻找和探索治疗失眠症的理论和方法，已成为失眠药物研发的热点，开发安全有效的抗老年人失眠的中药新药具有相当的优势和前景〔10～12〕。

2 中医药防治老年人失眠症的特点和应用

2.1 营卫不和是老年人失眠症的主要病机 失眠属于中医学的“不寐”，“不得眠”，“不得卧”等范畴。历代医家和中医经典著作多从阴阳出发，结合自然的昼夜变化进行分析，提出人体阴阳的盛衰消长与自然界的昼夜晨昏更替保持同节律变化，阴主静，阳主动;阳主昼，阴主夜;阳气衰，阴气盛，则进入睡眠;阳气盛，阴气衰，则处于觉醒，所谓“阳入于阴则寐，阳出于阴则寤”，阴阳消长产生“寐”与“寤”的转换，《类证治裁·不寐》记载:“阳气自动而之静，则寐;阴气自静而之动，则寤;不寐者，病在阳而不交阴也”。这种睡眠——觉醒周期性的转换正是人体昼夜阴阳节律变化的生理功能体现。研究发现，与睡眠、觉醒有关的脑内神经递质和细胞因子等皆随昼夜的变化产生相应的节律性改变。失眠患者与睡眠正常者在人格、认知活动和情绪表现方面均存在很大差异，表现为昼夜间的心理俱存在紊乱状态，即中医失眠的阴阳失调病机〔13～15〕。人体昼夜阴阳节律的变化与营卫之气的循行密切相关，《灵枢·大惑论》云:“夫卫气者，昼行于阳，夜行于阴。”营卫二气的运行直接受着昼夜节律的影响，同时也影响着人的睡眠活动。分析文献，中医的病因病机认识可概括为神主学说、阴阳学说、营卫学说、脏腑学说等，但对老年人而言，营卫失和可能是引起失眠的主要病机，《灵枢·营卫生会》云:“老者之气血衰，其肌肉枯，气道涩，五脏之气相搏，其营气衰少而卫气内伐，故昼不精，夜不瞑”，这一理论为通过调和营卫治疗老年人失眠症奠定了基础，“平阴阳、调五神、和营卫”可对睡眠的内源性昼夜节律及睡眠内稳态的紊乱发挥调节作用，有望成为治疗老年人失眠症的基本法则。老年人失眠的营卫失和病机及相关实践对中医治疗研究方向的选取和药物研发的开展及取得突破性进展具有重要指导意义。由此认为，老年人失眠的病因复杂，病机常涉及阴阳、寒热、虚实、脏腑之间的功能失调的多变性和互换性，其失眠症具有以下特点:一是老年人失眠与营卫不和的关系更为密切;二是老年人失眠发生机制具有多元性，可从营卫循行周身的不同脏腑论治，卫气行于五脏六腑之时，不论哪一环节，只要发生卫气不得入于阴，则目不瞑，并可随治之;三是老年人睡眠和肌肉枯、气血衰的体质变化相关。因此，任何单一理论很难对老年人失眠症做出全面解释。结合现代医学模式已经转变为生物-心理-社会模式，以及人与自然、社会的密切相关性，认为中医病机方面的整体化(整体观念)和治疗方面的个体化(辨证论治)对于老年人失眠症的防治研究更具有指导意义。

2.2 单味药及有效成分的作用为复方研究提供了依据 近年来大量实验研究及临床观察显示，多种单味中药、复方(自拟或经典方)均有较好的抗失眠作用，大多研究人员通过现代方法从对神经、内分泌、免疫系统的影响等方面探讨了单味中药与有效成分或单体的药理作用，试图阐释中药抗失眠的现代药理机制。目前对中药抗失眠的药效学研究，主要是通过镇静、催眠、抗惊厥实验以及脑电图、神经递质的检测来证明。中药抗失眠药理的研究主要集中在药效学的实验研究以及中药抗失眠机制的探讨方面，以中药单味及其有效成分抗失眠的作用机制研究为多，主要概括为以下方面〔16～18〕:①对不同脑区神经电生理的影响;②对5-羟色胺(5-HT)及其代谢物5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、乙酰胆碱(Ach)等神经递质的影响。③对色氨酸在脑内脱羧反应生成5-HT，谷氨酸(GLU)经谷氨酸脱羧酶催化生成中枢抑制性递质γ-氨基丁酸(GABA)的影响。④对褪黑素(MT)、血浆中内皮素(ET)、内啡肽(EP)等激素的影响;⑤对免疫功能的影响;⑥对一氧化氮(NO)及NO合成酶(NOS)等与睡眠-觉醒周期的调控以及学习记忆能力有关的代谢的影响;⑦对相关基因表达的作用。研究表明，大多单味药以及多种化学成分(生物碱类、黄酮类、皂苷类、挥发油等)均具有不同程度的镇静催眠作用，这些研究将为中药安神作用的研究提供物质基础，为寻找与研制新的镇静催眠药物奠定了基础。中医认为，人的精神、意识、思维活动主要归于心、肝二经，故多从心、肝经出发，疏肝解郁、宁心安神以改善失眠引起的症状，研究用药也多以安神药为主，其镇静作用也已得到公认。此外，其他中药如平肝熄风药、补虚药、活血化瘀药、渗湿利尿药、清热药、解表药、开窍药等的镇静作用也逐渐被发现和证实。中药单味及其有效成分或活性单体的药理研究为筛选安全有效的中药奠定了基础，同时为中药复方的进一步探讨以寻找与研发理想的镇静催眠中药新药提供了依据。

2.3 配伍复方体现老年人失眠症个体化与整体化结合的诊治特点 枢机不利、阴阳不调是失眠症的病理基础，而营卫不和是老年人失眠的重要病机，调和营卫就成为其治疗大法。调和思维尤其要体现在老年人失眠的治疗方面，比如老年人气血衰少，失眠病程较长，用药不宜峻猛;在实证治疗中，理气不耗气，活血不破血，清热不败胃，祛痰不伤正;虚证治疗中，补益心脾不过燥，滋肝肾不过腻，以和为要。中医药治疗老年人失眠，选方用药必须考虑到其气血、阴阳、营卫不和的基本病机，结合影响发病的其他因素，体现中医诊疗的整体观念，即整体化特点;同时在具体辨治过程中，结合个体特点，于即选方药中加减变化，体现诊疗的个体化特点。因此认为，中医药治疗老年人失眠的优势在于整体化和个体化相结合的研究和实践，中医理、法、方、药的配伍复方的应用则体现了这种特点和优势。此外，由于老年人睡眠障碍、抑郁症、焦虑症等神经精神性疾病的诱因及临床证候复杂多变，中医的整体调节、复方配伍和辨证施治正适于这种老年人群的临床复杂性。在复方的研究上，目前主要集中在安神经典名方、临床经验方(包括自拟方)以及开发抗失眠中成药和保健品等几方面〔19～21〕，这些研究多是在临床疗效验证和单味药实验研究的基础上开展，比如根据石菖蒲不同部位提取物有降低脑内谷氨酸、天门冬氨酸、牛磺酸等神经递质的作用，配伍远志、龙齿、茯苓、党参等制成的安神定志丸，成为治疗失眠的代表方。分析老年人的体质特点及治疗失眠的辨证特点，以下四个方面可以为中药复方的研究提供思路:心脾两虚者，常见于老年衰弱、贫血、久病恢复期等，治宜益气补血、养心安神，用归脾汤类方药;痰浊阻滞者，常见于中老年患者血脂高、动脉硬化者，治宜除痰化浊，方用温胆汤类方药;肝气郁结者，更年期及老年妇女多见，治宜疏肝解郁、养血宁心，方用逍遥散类方药;阴虚火旺者，多见于老年人阴精亏虚或一些慢性消耗性疾病，如甲状腺功能亢进、高血压、神经症、某些传染病恢复期等，治宜滋阴降火、宁心安神，方用酸枣仁汤和黄连阿胶汤类方药。需要强调的是，老年人失眠以营卫不和为主要病机，在配伍复方的应用和选择上，可以有针对性地从调和营卫角度进行选方用药，从营卫论治，补其不足、泻其有余，以调虚实，比如用百合、合欢皮、茯苓、石菖蒲等药调节阴阳和营卫以助于安神;或用归脾丸、安康口服液以补益气血和营卫而安神;或用人参、五味子、麦冬、茯神、酸枣仁、浮小麦、龙齿、百合、炙甘草等药益气养阴和营卫以安神。因此，作为体现中医个体化与整体化相结合诊治特点的配伍复方，将成为治疗老年人失眠症中药新药开发的主要方向。

3 问题与思考

3.1 针对老年人失眠症的影响因素和体质特点，确立有效方药研究 比较而言，体质对老年人失眠的影响较年轻人群更为明显，干扰睡眠的因素更为复杂多样。因此，针对老年人失眠症的影响因素和体质特点，确立适宜复方，进而开展的基础性探索和临床研究将可能成为突破的方向，为相关中药新药的开发和应用提供依据。老年人失眠的主要方药和治法可初步归为以下几类:归脾类制剂用于老年性失眠心脾两虚气血不足;通腑类制剂用于老年人津亏肠燥、腑气不通、浊气内扰;逍遥类制剂用于气机郁滞、心神受扰;固泉安神类制剂用于老年人肝肾不足、气化失司;真人养脏类制剂用于老年人脾肾虚寒、肠滑失禁、髓失所养;养血润燥熄风类方剂用于年迈体弱、营卫迟滞、风内躁动;四逆汤类制剂扶阳抑阴治疗老年人阳气虚衰、神失所养;温胆汤类制剂用于老年人痰瘀化热、虚实夹杂、痰热扰心。问题的关键在于，方药研究要以中医对老年人失眠的认识理论为基础展开，即有效方药的确立和筛选要切中老年人失眠气血不足、阴阳失调、精气不明、神失所舍的病机所在;同时，又可通过方药研究的成果以丰富和创新老年人失眠的理论研究，进一步开展中药新药的开发研究。

3.2 合理制备老年人失眠的病证动物模型，重视有效复方的药理学研究 理想的抗失眠药物应具有可迅速诱导入睡、对睡眠结构无影响、次日无残留作用、不影响记忆功能、对呼吸无抑制作用、长期使用无药物依赖性或戒断症状等特点。现代医学对失眠的研究主要基于对睡眠机制的探索，以从睡眠的相关神经结构到睡眠的相关物质以及通过干预这些结构或物质来发挥抗失眠作用。但睡眠的机制尚未完全清楚，以致镇静催眠就成为治疗的权宜之计。相对于现代医学的还原分析方法，中医辨证论治更强调对老年人失眠的整体性研究，中药复方更直接针对引起失眠综合因素的调节，从而避免用药对中枢神经系统的抑制作用，防止患者产生依赖性、戒断症状和“宿醉”现象，并可利于老年人睡眠的康复，使患者更易接受。但中医配伍复方防治老年人失眠的研究必须符合中医药理论和辨证论治，在药证相应的前提下，方可突出疗效。目前，失眠症的中药新药基础研究主要集中在药理学方面，相关作用机制研究不断深入，但符合临床老年人失眠的病证动物模型制备的不足使其进一步的探索受到限制〔22～24〕。因此，在药效学基础上要更为深入地开展作用机制探讨，就需要重视符合老年人失眠的病证结合动物模型的制备，在此基础上，合理利用现代睡眠相关检测方法，并不断规范实验研究与临床诊疗标准，加强基础实验研究与临床研究的结合，开展有效复方抗老年人失眠的临床药理学研究，开发安全有效的中药新药，为临床应用提供依据。

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