硫酸亚铁制剂临床应用的不良反应及其解决方案

吴木琴，刘 英，彭代琴，熊 桓（武汉健民药业集团股份有限公司，武汉市 430052）

缺铁性贫血为儿童和成人常见病，含铁物质摄取不足是重要原因，服用含铁元素的营养品和药物是目前治疗该病的最简单、直接的方法。硫酸亚铁是一种生物利用率高且价格低廉的补铁制剂，但它的性质较活泼，产品的不良反应比较多，长期或过量服用的患者难以耐受，慢性胃肠病、急慢性失血患者或老年人或婴幼儿，更难以坚持服用。因此，近年来不少学者致力于研究便于患者耐受的新型铁剂或不同给药剂量和方法，本文探讨了口服硫酸亚铁制剂临床应用的不良反应及其解决方案，旨在为硫酸亚铁制剂的深入研究奠定基础。

1 硫酸亚铁的主要不良反应

1.1 胃肠道刺激作用（食欲减退、便秘、恶心、呕吐、腹泻）

胃肠道刺激是亚铁制剂的最主要不良反应，是临床治疗缺铁性贫血的一大难题。硫酸亚铁在临床中应用最广泛，关于其胃肠道方面的不良反应已有很多报道。临床资料表明，目前铁剂对胃肠道刺激反应在50%左右[1]。苏兰菊等[1]在比较不同剂量硫酸亚铁治疗缺铁性贫血的临床效果中发现，服用常规剂量硫酸亚铁（0.9 g·d－1）的胃肠道不良反应为45.0%；戴琼[2]在比较健脾生血颗粒与硫酸亚铁颗粒治疗缺铁性贫血的临床效果中发现，硫酸亚铁颗粒恶心、呕吐和腹泻的不良反应发生率分别为29.36%、11.93%、44.04%；李振勤等[3]在对肾性贫血慢性肾功能衰竭患者补铁疗效的临床观察中发现，硫酸亚铁的胃肠道不良反应达到42.9%；李健伟等在用复方硫酸亚铁治疗小儿缺铁性贫血的临床观察中发现，硫酸亚铁的胃肠道不良反应达到83.3%；侯敏等[4]在分析硫酸亚铁辅以蒙脱石散剂治疗缺铁性贫血临床研究中发现单纯采用硫酸亚铁治疗，其胃肠道刺激发生率为88.9%；岑英文等[5]观察了不同剂量的硫酸亚铁在治疗缺铁性贫血临床应用中的不良反应，发现服用常规用量的硫酸亚铁的胃肠道不良反应发生率为46.7%。

1.2 亚铁离子氧化使产品的稳定性降低，产品颜色、口感变质，牙齿变黑

亚铁离子具有很强的还原性，容易氧化变色，产生异味。将其直接加入食品中会影响食品的感官性质及货架寿命。应用在药品中，服用时容易附着在牙齿表面，使牙齿变黑。戴琼[2]在比较健脾生血颗粒与硫酸亚铁颗粒治疗缺铁性贫血的临床效果中发现，2组患者均存在严重的牙齿变黑不良反应，其发生率分别为56.2%和69.7%。

2 解决方案

2.1 胃肠道刺激作用方面

研究表明，胃肠道刺激主要与日服用铁的剂量有关，小剂量服用胃肠道不良反应小，超剂量服用胃肠道刺激加重。铁的常规治疗剂量为0.9 g·d－1，剂量大，胃肠道反应加重，患者长期服用耐受性差，因此合理的服用剂量是降低胃肠道刺激的关键因素。苏兰菊等[1]发现每日服用0.3 g的硫酸亚铁其胃肠道不良反应为18.0%，与常规剂量（0.9 g）45.0%的发生率有显著性差异；岑英文等[5]发现每日服用0.3 g的硫酸亚铁其胃肠道不良反应为11.9%，与常规剂量46.7%的发生率有显著性差异。刘淑华等[6]分别以硫酸亚铁5 mg·kg·d－1和30 mg·kg·d－1治疗缺铁性贫血，发现小剂量组胃肠道不良反应均不明显，而大剂量对照组主要存在食欲不振、呕吐等不良反应。陈卫平认为每日给予大约0.1 g硫酸亚铁即可满足贫血患者所需。苏兰菊等[1]认为每日口服0.3 g硫酸亚铁治疗缺铁性贫血疗效满意，方法具合理、服用简便、价格低廉、不良反应少、易耐受等优点，值得在基层医院推广应用。

近年来，不少学者提出间隔补铁的方法来降低胃肠道刺激。叶传武[7]对采用间隔补铁与每日补铁治疗缺铁性贫血进行研究，结果表明2种服用方法对治疗均有效，且由于补铁总量减少，胃肠道的不良反应大大减少。刘莉等[8]采用小剂量、间断口服铁剂治疗缺铁性贫血，效果满意，且不良反应发生率明显低于对照组（P＜0.05）。

另外，复方制剂中的硫酸亚铁或联合用药比单用硫酸亚铁制剂的胃肠道刺激小。戴琼[2]比较了健脾生血颗粒与硫酸亚铁颗粒的胃肠道刺激作用，其恶心、呕吐和腹泻的不良反应发生率分别为6.56%、4.38%、11.56%和29.36%、11.93%、44.04%，可以看出复方制剂健脾生血颗粒胃肠道各方面的不良反应远低于硫酸亚铁颗粒，主要是因为健脾生血颗粒是中西复方制剂，其中药处方有和胃健脾的功能。侯敏等[4]使用硫酸亚铁和蒙脱石散剂联合应用治疗缺铁性贫血，与常规组（不加蒙脱石散剂）比较，治疗组32例中仅3人出现便秘，1例食欲不振，其他反应良好，无1例中止治疗；而对照组36例中发生恶心、呕吐、食欲不振、上腹胀痛、腹泻中1项或多项症状者占32例（88.9%），其中5例（13.9%）因呕吐剧烈伴腹痛被迫中止治疗。蒙脱石散剂对消化道黏膜有覆盖和保护能力，不影响铁剂的吸收，与硫酸亚铁联合使用可有效减轻铁剂的胃肠道反应。程红珍等[9]指出口服复方制剂生血铁灵颗粒无明显不良反应，而对照组硫酸亚铁片的胃肠道不良反应发生率在50%左右，一方面中药处方有效降低了胃肠道不良反应，另一方面因为生血铁灵颗粒中的硫酸亚铁运用了微脱囊技术进行包合。

2.2 亚铁离子被氧化的解决方案

众所周知，亚铁离子易被氧化成3价铁离子，而只有溶解状态的铁才可被吸收，肠道吸收主要是2价铁离子[10]，所以防止亚铁离子被氧化是铁剂发挥疗效的关键。李金影等[11]采用微胶囊化技术和喷雾干燥工艺制备硫酸亚铁微胶囊并应用于乳粉，铁的包埋率可达到89%，乳粉用硫酸亚铁微胶囊强化后，脂肪的氧化速度减慢，稳定性得到提高。夏书芹等[12]选择逆相蒸发法制备硫酸亚铁脂质体，得到了包封率为67%、稳定性较佳的微胶囊化硫酸亚铁脂质体，应用于食品中，解决了乳制品、面制品中铁的氧化给其他物质带来的影响。胡仁胜等[13]通过改进包衣技术解决了亚铁离子被氧化导致的包衣过程中出现的凹陷不平、片边磨损等外观质量问题。

3 结论

综上所述，亚铁离子的不良反应已经得到了临床医师的普遍共识，防止氧化和减少胃肠道及牙齿的不良反应是使其广泛应用的关键。近年来，不少学者对于其不良反应有了比较深入的研究，对应的解决措施也取得了较大进展：通过减少服用剂量、间隔服用、组成复方制剂以及采用微胶囊技术可以降低硫酸亚铁的胃肠道刺激；通过微胶囊、脂质体和包衣技术可以防止亚铁离子的氧化。但需指出的是，以上方法只是一定程度地降低不良反应，临床应用方面依然存在亚铁离子的胃肠道刺激作用，因此仍需要进一步探索更好的方法将其不良反应降至最低以增加患者依从性，有效保障铁剂的顺利使用，提高缺铁性贫血的治疗效果。

[1] 苏兰菊，黄雄然，王其珍.不同剂量硫酸亚铁治疗缺铁性贫血的比较[J].临床荟萃，2002，17（1）：3.

[2] 戴 琼.健脾生血冲剂与硫酸亚铁治疗缺铁性贫血比较[J].医药导报，2003，22（1）：51.

[3] 李振勤，高 菊.对肾性贫血慢性肾功能衰竭患者补铁疗效的临床观察[J].中国现代医师，2007，45（10）：59.

[4] 侯 敏，宋明显.硫酸亚铁辅以思密达治疗缺铁性贫血临床分析[J].中华临床医药，2004，5（22）：84.

[5] 岑英文，郭应军.小剂量口服硫酸亚铁治疗缺铁性贫血临床观察[J].长春中医学院学报，2000，22（3）：577.

[6] 刘淑华，任玉龙.小剂量硫酸亚铁治疗缺铁性贫血158例临床报告[J].地方病通报，2007，22（5）：85

[7] 叶传武.间隔补铁治疗农村小儿缺铁性贫血临床分析[J].国际医药卫生导报，2004，10（20）：49.

[8] 刘 莉，吴柱国.间断口服小剂量铁剂治疗116例缺铁性贫血疗效观察[J].广东医学院学报，2001，19（3）：226.

[9] 程红珍，张 贞.生血铁灵颗粒治疗小儿缺铁性贫血疗效观察[J].中原医刊，2004，31（15）：51.

[10] 左利平.铁与人体健康[J].大同医学专科学校学报，2004，（2）：35.

[11] 李金影，赵新淮，孙红梅.硫酸亚铁微胶囊的制备及其对乳粉氧化的调控作用[J].中国乳品工业，2008，36（10）：16.

[12] 夏书芹，许时婴.硫酸亚铁脂质体的研制[J].无锡轻工大学学报，2004，23（4）：74.

[13] 胡仁胜，席仲洪.硫酸亚铁片的薄膜包衣工艺改进[J].中国药业，2009，18（10）：56.