中药及有效成分通过血脑屏障机制的研究进展

邓钦莹 董 军 (暨南大学基础医学院，广东 广州 510632)

中枢神经系统(CNS)疾病，如阿尔兹海默病，帕金森病，艾滋痴呆，脑膜炎已经成为威胁人类健康的严重疾病，这些疾病致使患者的生活质量下降，且给社会和家庭增添了巨大的负担。而用于治疗这类疾病的药物，由于人体中血脑屏障(BBB)的存在，无法到达患病部位或到达后有效浓度不足导致治疗效果不佳。据报告，美国食品与药物管理局2006～2009年间批准上市的74种新药中，仅有小部分新药是针对老年痴呆症、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病等CNS疾病的，且取得的疗效并不理想。药物无法有效通过BBB是CNS疾病新药开发的主要制约因素，如何使药物透过BBB或增大透过率成为人们治疗CNS疾病所面临的一道难题。传统中药因能调节人体生理功能且毒副作用较低，受到研究者越来越多的关注。本文将就血脑屏障的特性、跨BBB的几类机制作简要概括，并重点介绍中药单体及其有效成分用于促进药物跨BBB转运的研究进展。

1 BBB的生理意义及转运机制

1.1 BBB的解剖学基础 1885年Ehvich通过动物静脉注射染料观察各脏器着色情况而脑中无染色的实验，最早提出BBB的构想;进入20世纪70年代以来，随着科学技术的发展，扫描式电子显微镜用于医学研究后，人们对BBB的结构和功能才有了进一步认识。

BBB的最基本解剖学结构是脑毛细血管内皮细胞、基膜和角质细胞的足突。它并不是一个静态的物理屏障，而是由脑毛细血管内皮细胞与外周相连的星形胶质细胞、周细胞、血管周的小胶质神经细胞和神经元不断相互作用形成的具有生理功能的动态调节屏障〔1〕。其中，构成BBB作用的主要成分是脑毛细血管内皮细胞。该内皮细胞较外周其他组织器官中的内皮细胞在形态、功能上存在差别，脑内的毛细血管内皮细胞连接紧密，具有胞饮作用的血管密度低，并且特殊的外排转运蛋白可选择性的将药物从脑内排出到血液中，使其疗效得不到发挥〔2〕。而内皮细胞外周的星形胶质细胞和周细胞则保持脑微血管内皮细胞的屏障特性〔3〕。

1.2 BBB存在的意义 BBB的存在，可以保证代谢物质的自由通过，又可有效地阻止外来异物对脑的侵犯，从而有效的维持脑组织内环境的稳定性。

1.3 外源性物质通过BBB的机制 外源性物质从血液到大脑细胞之前均需经过脑毛细血管的内皮细胞，物质透过BBB的主要途径有三条〔4〕:小分子直接经细胞间隙扩散;脂溶性分子的融膜扩散以及特异载体通道和酶系统的激活。

2 中药及其有效成分通过BBB的可能方式

传统中药能调节人体生理功能且毒副作用较低，受到研究者越来越多的关注。目前，药物促进BBB开放、改变BBB通透性的方式主要有两种:即改变BBB内皮细胞间形成的紧密连接，或改变BBB上特殊转运体的功能。

2.1 中药及其有效成分对脑血管内皮细胞的影响 脑微血管内皮细胞是BBB的主要基础结构，是药物直接作用的靶细胞，既是效应器，又具有强大的分泌功能。若内皮细胞之间的紧密连接松弛，才可导致BBB通透性的增加。

胡园〔5〕等用电镜观察大鼠大脑皮层BBB的超微结构在石菖蒲灌胃给药前后的变化，发现灌胃后大鼠BBB的内皮细胞之间的紧密连接更为疏松，胞质内吞饮小泡明显增多。经测定脑内伊文思蓝(EB)含量，并采用HPLC测定石菖蒲对CNS药苯妥英钠在脑内的蓄积程度的影响，结果显示石菖蒲可增加伊文思蓝透过BBB的含量，促进苯妥英钠在脑内的蓄积，证明了石菖蒲有开启BBB的效用。

2.2 中药及其有效成分对蛋白载体的影响 一些载体介导及受体介导的转运系统能向脑内输送葡萄糖、氨基酸等营养物质，若药物能被此类转运系统识别，将能大大提高药物对BBB的渗透性。

蔡铮〔6〕认为，水溶性的天麻素能直接入脑，并迅速代谢为天麻苷元，与其化学结构有关。天麻素是由天麻苷元与一分子葡萄糖构成，苷元部分结构简单，可视为葡萄糖的取代基，因此，可能是通过脑毛细血管内的内皮细胞上特异性的葡萄糖载体转运至脑内。

另一方面，外排转运系统中的运载体如在内皮细胞腔膜上表达的P-糖蛋白(P-gp)等，能将脑内产生的代谢物和神经毒素排出到血液中。P糖蛋白是一种ATP依赖型的生物外排泵，通过消耗ATP可将药物主动泵出细胞外，减少细胞内药物的聚积，导致敏感度降低。它在体内多处组织上均有存在，1989年首次发现在BBB上也有表达。若抑制P-糖蛋白的外排作用，则可提高药物对BBB的渗透性和在脑内的浓度〔7〕。

2.3 中药及其有效成分通过其他方式对BBB通透性的影响

NO是体内一种重要的生物活性物质，血管内皮细胞和神经细胞等可合成并释放内源性NO，如果用NOS的抑制剂抑制NO的合成，BBB的通透性将会降低。NO是通过影响BBB内皮细胞Na+和K+形成的高极化激活电流从而调节离子和其他分子的跨血脑屏障转运的。

除NO之外，有研究表明〔8〕，神经递质组胺(HA)和5-羟色胺(5-HT)含量的变化对于改变BBB的通透性也具有影响。谢婷婷〔9〕等用高效液相色谱-电化学检测法测定小鼠大脑内5-HT的含量，结果显示服药组小鼠脑内5-HT含量比空白组显著升高，结合文献报道推测，石菖蒲的作用机制可能是上调5-HT的含量以增加微血管上5-HT受体的应答，暂时性增加BBB的通透能力。

3 中药及其有效成分促进其他药物通过BBB的研究

许多医药公司在研发治疗CNS疾病的药物时，一般偏好选用相对分子量小于400小分子药物为研究对象，但是已发现的许多有前景的治疗CNS的药物多为一些分子量远远大于400大分子(如一些新型大分子药物多肽、重组蛋白等)，这部分具有潜在治疗疾病的药物却无法穿越BBB〔10〕。

目前对中药及其有效成分促进BBB通透性的研究多集中于单味中药的疗效功能方面，利用传统中药这一特点，将其与其他药物合用，乃至与新型大分子药物相结合，以开启血脑屏障;或是通过改变药物结构或设计药物载体等方法，借助内源性转运系统使血液循环中的药物能穿过BBB进入脑内发挥疗效，是活性药物透过BBB进入脑内实现脑靶向给药的研究热点。

3.1 中药与其他药物合用 冰片很早就被古代人民发现其具有“通诸窍，散郁火”的功效，《本草衍义》称其“独行则势弱，佐使则有功”，则是对冰片可促进其他药物通过BBB的作用进行的精辟总结。

现在冰片多作为中医方剂配伍中的促透药。高晨〔11〕采用给实验组日本大耳兔冰片灌胃，经耳缘静脉注射甲氨蝶呤(Methotrexate，抗叶酸类抗肿瘤药)的方法，用高效液相色谱法测定脑脊液的甲氨蝶呤浓度，比较实验组和未用冰片灌胃的对照组脑脊液的药代动力学参数，实验组的CMAX(血药峰浓度)和AUC0-t(血药浓度时间曲线从时间0到t的曲线下面积)，AUC0-∞(血药浓度时间曲线从时间0到无穷远的曲线下面积)均明显高于对照组，BBB的透过率由4.86%提高到8.85%，说明冰片可促进甲氨蝶呤透过BBB。肖玉强〔12〕用冰片对大鼠灌胃给药后，经股动脉注射亚砷酸，用原子吸收光谱仪测定脑和血清中砷的浓度，发现匀浆中的砷剂浓度明显高于对照组，提示冰片可促进三氧化二砷透过BBB，发挥其抗肿瘤的疗效。

3.2 中药与大分子物质合用 骨髓基质干细胞(BMSCs)进入脑内可转化为神经细胞以治疗神经系统疾病，但由于血脑屏障的存在，血管内注射的BMSCs透过BBB的数量非常有限〔13〕，难以充分发挥治疗作用。若是灌服冰片，再将骨髓基质干细胞(BMSCs)动脉注射入大鼠体内，结果发现BMSCs+冰片组大鼠的神经功能显著改善，提示了冰片能够促进骨髓基质干细胞(BMSCs)透过BBB，就将改善血管内注射BMSCs透过BBB数量有限难以充分发挥疗效的现状〔14〕。

3.3 改变药物传统剂型 采用现代制剂技术，对药物进行修饰，也可有助于药物透过BBB，提高药物在脑组织中的生物利用度及脑部靶向性。纳米粒是一种新型的药物载体，药物可通过溶解、包裹或吸附作用与纳米粒结合。已有研究表明，纳米粒与药物结合后，体内靶向性和生物利用度提高，药效增强。桂卉〔15〕将细辛制成α-细辛脑聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒后，α-细辛脑纳米粒组小鼠脑组织中的α-细辛脑浓度在各时间点均明显高于α-细辛脑胶囊组，结果提示纳米化能增强α-细辛脑的BBB透过率，使进入脑组织α-细辛脑的量增加，提高脑组织中α-细辛脑的浓度进而更好地发挥治疗癫痫的效果。

4 结语与展望

据世界卫生组织报告资料显示，全球有超过10亿人患有各种神经系统疾病。随着人口老年龄化程度的不断加剧，患CNS疾病的人数也在逐年增加。仅2009年全球用于痴呆的经济花费就达到3 150亿美元。用于治疗CNS痴呆类药物的销售额有可能超过现阶段排列前列的心血管药物，发展势头看好。

目前国内对开窍促透药的研究主要集中在单味中药的药效上，故笔者认为，今后的研究重点不局限于对单味中药进入BBB的机制的考察，更可使其作为“佐药”协同其他药物透过BBB，实现脑靶向给药，这对拓宽具有促透作用的中药应用范围和防止脑组织疾病都将产生十分积极的作用。

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15 桂 卉，邹 龙，郭锦明.α-细辛脑纳米粒透过小鼠血脑屏的实验研究〔J〕.解放军药学学报，2008;24(4):314-6.