容量负荷与心室结构重建的研究进展*

张超英， 李晓惠

(首都儿科研究所附属儿童医院内科，北京 100020)

容量负荷与心室结构重建的研究进展*

张超英， 李晓惠△

(首都儿科研究所附属儿童医院内科，北京 100020)

容量负荷； 心室重建

容量负荷即心脏的前负荷，是指心肌收缩之前遇到的负荷。在生理范围，适度前负荷增加，则心肌收缩力增强，每搏量增加；但若前负荷过度增加，则使心肌收缩力减弱，每搏量减少；前负荷增加持续存在，则心室腔代偿性扩张，即离心性心脏肥大，最终导致心力衰竭。有关心力衰竭的研究已有300余年的历史，但直到20世纪90年代才认识到心室重建是心衰发生发展过程中的共同特征。有关容量过负荷导致心室结构重建及心力衰竭的分子生物学机制目前还不是很清楚。

临床常见导致前负荷增加的疾病有：二尖瓣关闭不全、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣关闭不全、左向右分流的先天性心脏病和动静脉瘘等。心腔容量负荷增加可使心肌细胞延长，心腔呈球形发展，致心室结构重建[1]。心室结构重建不仅包括心肌细胞大小、数量和分布的变化，细胞外基质(extracelluar matrix，ECM)胶原成分的多少、类型和分布的改变，同时还包括心肌实质和间质两者的比例变化。从病理上讲，心室重建过程一方面是指心肌细胞肥厚，细胞凋亡、坏死、增生，甚至纤维化；另一方面是指细胞外基质的胶原沉积和纤维化。病理性心肌重建时，实质与间质不成比例(后者增多) 增生是引起心功能由代偿转向失代偿及心力衰竭的重要原因之一。当间质胶原含量由正常的3 %-5 %增至8 %-12 %时，出现心室舒张期顺应性下降、心室最大充盈速率降低、充盈压增加；当胶原含量增至20 %时，由于心肌细胞被增生的胶原网包围和“封闭”，导致心脏的收缩功能障碍，心脏射血分数、心搏量下降。心室重建过程可历时数年，持续的心室结构重建可致心腔进行性增大伴功能减退，最终发展至不可逆性终末阶段-心力衰竭。

心室重建的介导因素主要包括：交感神经系统的激活，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS) 、炎症细胞因子、细胞信号转导通路的改变、基质金属蛋白酶体系、气体分子、基因表达的异常和多种基因之间的相互作用等。近年来, 过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptor γ, PPARγ)在抑制心室重建中的保护作用也日益引起了人们的重视。下面对容量负荷改变影响心室结构重建的因素分述如下。

1 交感神经系统

心室重建是一个复杂的病理过程。在初始的心肌损伤(心肌梗死、炎症、血流动力学改变) 阶段，各种不同的继发性介导因素直接或间接作用于心肌。交感神经系统(sympathetic nervous system, SNS) 激活是最快速最早期的代偿机制之一，引起心血管一系列反应，包括心率加快，心肌收缩力增强，外周血管收缩，藉以维持一定的心输出量和组织器官的血流灌注。但长时间SNS的高度激活对心脏本身和心功能均产生不利影响，是心室重建和病情恶化的重要促进因子[2]。

Yoshihara等[3]研究表明，心内肾上腺素及其受体系统上调可能参与调节在容量负荷导致的心脏肥大中的心脏重建。长期交感神经兴奋性增强与心衰的严重程度呈正比，儿茶酚胺浓度增加导致直接的心肌毒性；心脏肾上腺素能受体或者下调，或者在信号转导中出现异常，促进心室重建。蔡辉等[4]的研究表明，β受体阻滞剂美托洛尔可调节交感神经活性，避免高浓度儿茶酚胺的反馈抑制，提高β受体敏感性，解除β受体的可逆性下降，阻止儿茶酚胺诱发的心肌损伤及坏死；还可拮抗肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、内皮素 1(endothelin-1, ET-1)等的活性，阻断相关因子的激活而逆转心室肥厚，延缓或改善心力衰竭。

2 肾素-血管紧张素系统

心血管重建的另一个重要机制就是血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, AngⅡ)与其受体(angitensin Ⅱreceptor 1、2, AT1、AT2) 的结合。氯沙坦是血管紧张素Ⅱ亚型(AT1) 受体拮抗剂，董士民等[5]研究发现螺内酯、氯沙坦及其联合治疗均可显著降低心肌胶原沉积及Ⅰ/Ⅲ型胶原比值，抑制胶原的增生，从而影响心室重建。血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)的作用不仅能抑制血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)减少AngⅡ的生成，还能影响缓激肽、前列腺素、一氧化氮等，从而调节心血管系统。ACEI逆转左室重构的作用已被大量的实验和临床研究所证实，直接干预心肌细胞凋亡可能是ACEI逆转心室重构的机制之一。除抑制心肌细胞凋亡及心肌胶原沉积外，研究还发现此类药物能有效地抑制心肌细胞肥厚、抑制冠状动脉等血管平滑肌细胞增生，促进血管平滑肌细胞的凋亡，拮抗交感神经、减少儿茶酚胺及ET等神经内分泌系统、扩张外周血管、降低心脏前后负荷、改善靶器官供血，防止容量负荷的增加。这些作用对逆转心肌重构也起着重要的作用[6]。

心脏局部肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS) 在心肌肥大中的作用日益受到重视。有人发现，对心脏ACE低亲和力(依那普利)和高亲和力(奎那普利)的在体ACE抑制剂，对于心脏ACE mRNA的影响是不同的；这些区别在容量负荷导致的心脏肥大中更加明显，推测它们对心脏AngⅡ的影响不同。田斌等[7]研究发现，大鼠腹腔动-静脉瘘伴左肾切除在心肌肥大的同时，左、右心室的AngⅡ含量及ACE活性均显著升高，尽管其血浆AngⅠ、Ⅱ和肾素活性都维持在一个较低水平。提示：心脏局部RAS作为一个相对独立的系统可能在容量负荷性心肌肥大早期起着不容忽视的作用；心肌AngⅡ的升高与心肌ACE活性增高有关；循环RAS在容量负荷性心肌肥大中不起主要作用。

3 炎症细胞因子

压力超负荷和容量超负荷是2种不同类型的血液动力学超负荷，2种超负荷均可引起心脏肥大，但肥大的类型不同，压力超负荷可导致心脏向心性肥大，容量超负荷可导致心脏离心性肥大。参与这2种肥大的机制也存在着差异。多项研究表明炎症细胞因子参与了心脏肥大的形成及心力衰竭的病理过程。白细胞介素1β(interleukin 1β, IL-1β)与心肌细胞肥大和心肌纤维化有关，其诱导胎儿期基因合成及下调与细胞内钙水平相关的基因合成，从而刺激心肌细胞肥大[8]。白细胞介素6(interleukin 6, IL-6)受体是分子量80 kD的糖蛋白，当IL-6与此受体蛋白结合后通过gp130信号通路激活导致心肌结构、表型和功能等方面发生变化，即心室重建，引起心衰，这是发生心衰的基本机制[9]。TNF-α对心肌的作用多样而复杂，可引起心肌细胞的肥大, 也可导致心肌细胞的凋亡。目前认为TNF-α促进心室重构的机制是循环中的TNF-α与其受体结合,导致基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs) 的转录，分解心肌细胞外基质，从而发生心室重构，而MMP 活性增加在心衰基质重构中，特别是在心室扩张中具有重要作用[10]。Dai等[11]研究发现，持续的容量超负荷能引起心脏细胞因子IL-1β、IL-6的持续上调，TNF-α则在转录和蛋白水平都没有变化。此外TNF-α、IL-1β、IL-6的不同表达显示 IL-1β、IL-6在动物模型的调节途径与TNF-α是相互独立的。张敏莉等[2]研究结果提示，在心脏肥大的早期阶段，IL-6和IL-1β更多参与了压力负荷所致的心脏肥大，而TNF-α参与较少。

4 基质金属蛋白酶

容量超负荷所致慢性充血性心力衰竭(congestive heart failure, CHF) 时左心室心肌胶原基质存在着结构和成分的改变。左室胶原基质的变化是引起CHF左室扩大及心室重建的主要因素之一。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs) 是一组能特异降解ECM成分的锌(Zn2+) 依赖的酶家族，在心肌组织重建中起重要作用。组织型基质金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitors of matrix metalloproteases, TIMPs)为MMPs的特异抑制物, 是调节MMPs的重要活性物质，通过与MMPs以1∶1的方式结合阻止其与底物的结合从而抑制MMPs的活性，抑制基质底物的降解。心肌组织中TIMPs含量降低引起MMPs增加，心肌胶原降解，心肌细胞丧失，心腔扩大、变形，造成心室重建。MMPs不仅在基质降解中起作用,而且也可以调节胶原的合成，最终的结果常常是MMPs活性增高伴随胶原的增多，MMPs活性的降低伴随纤维化的减少[12]。MMPs可能通过直接的基质组份降解、调节基质素的形成[13]和ECM释放生物活性因子而参与ECM重构的过程。Kitaoka等[14]发现MMP-2的升高与左室重建有关。张鑫等[15]的研究也显示，随着心衰程度的加重，MMP-2、3、9表达加强。MMP-3通过对胶原的降解，激活其它的MMPs而直接参与心肌重建，MMP-3表达增加，导致MMP-2、MMP-9增加使心肌胶原纤维降解增加，心肌胶原结构受到破坏，最终影响心肌的收缩力而影响心功能。随心功能的恶化，TIMP-1蛋白表达下调，抑制MMP-2、3、9表达的作用减弱，使MMP-2、3、9表达上调，表明TIMPs与MMPs共同参与心衰的进程。综上所述，MMPs在心衰左室重建中起重要作用，其活性可被内源性TIMPs抑制，基质金属蛋白酶家族(MMPs) 2、3、9表达量的增高及其抑制物 1(TIMP-1)的降低参与了心室重建的病理过程。

5 胶原蛋白

胶原合成和代谢异常在心肌肥大和重构中起重要作用。心肌间质中胶原的增加及其类型的改变可以影响心脏的顺应性,导致心室功能异常。有研究发现, Ⅰ、Ⅲ型胶原等ECM 成分的过度积聚可致心肌进行性纤维化,进而成为影响心脏功能的重要危险因素,并引起慢性心力衰竭。梁钰[16]的研究提示，基质金属蛋白酶 9 (MMP-9)和Ⅲ型前型胶原氨基端肽的合成分泌增多，是造成心肌僵硬度增加和心功能不全的主要因素，在心血管疾病的发病过程中起重要作用。有人发现，在容量负荷的心肌肥大中Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白交联增加，并且和心脏舒张刚度的升高有关。胶原蛋白有较长的生物半衰期，并且非酶的糖基化或糖化水平随着老化或高血糖而逐渐增高还原糖(葡萄糖、果糖等)连接自由蛋白氨基，并通过一系列反应形成一类复杂的非酶的糖-氨基化合物，称为晚期糖基化终末产物(advanced glycation end-product, AGE)。AGE作为一种不可逆的、在分子间与其它葡萄糖修饰蛋白共价交联而存在的一种无反应形式。这些修饰和交联作用的AGE与老化、糖尿病、动脉粥样硬化、神经病、视网膜病和肾衰的大量临床并发症有关。目前，通过阻止AGE形成或通过特殊的药物相互作用来割裂其已存在的交联，可以达到分裂AGE的目的。例如氨基胍化合物(aminoguanidine, AG)可以阻止发荧光的AGE产物的形成和AGE胶原蛋白的交联的积累。Herrmann等[17]研究也表明，容量负荷可引起AGE胶原蛋白交联局部修饰和僵硬，而AG治疗阻止了这些的增加，表明AGE交联在容量负荷导致的心肌肥大中调节心脏舒张起着重要的作用。

6 气体分子

从Murad提出一氧化氮(nitric oxide, NO)可以启动鸟甘酸环化酶，松弛平滑肌开始至今，对NO的研究一直是最热门的前沿领域之一。心肌成纤维细胞(cardiac fibroblast, CFb)的体外培养研究表明, NO不但能够抑制无干预条件下和AngⅡ刺激后的CFb增殖,还能够降低CFb中纤维连接蛋白(fibronectin, FN) 、Ⅰ型和Ⅲ型胶原的基因表达, 减少间质胶原的合成与分泌[18]。NOS作为NO合成的限速酶，可经酶转化途径催化L-精氨酸(L-Arg)生成NO和L-瓜氨酸(L-Citr)，该通路也称为L-Arg/NO 通路。NOS是一组同工酶，根据存在的部位及作用机制，可分为结构型NOS(constitutive nitric oxide synthase，cNOS)和诱导型NOS(inducible nitric oxide synthase，iNOS)，而cNOS包括神经元型NOS(neuronal nitric oxide synthase，nNOS) 和内皮型NOS(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)。NOS对心室重构过程所涉及的病理生理因素具有一定的调节作用，可以从多个环节、多个靶点来调控心室重构，不同亚型的作用途径不一致。有研究发现nNOS对心肌梗死后心室重构的阻滞和心肌肾上腺素能功能贮备具有关键作用，心肌nNOS的上调是梗死心肌代偿的重要机制[19]。Horinaka 等[20]则发现iNOS的表达及其诱导的NO含量提高可能导致心肌收缩功能的损伤，iNOS在心肌代偿性肥厚到心力衰竭过程中可能具有重要作用。另外，eNOS的表达增加可改善心肌功能失调，抑制心肌梗死后心肌的纤维化[21]，抑制β肾上腺素能刺激引起的肥厚效应是其作用途径之一。目前NOS抑制剂主要分为非选择性和选择性2种，后者又分为nNOS抑制剂和iNOS抑制剂。非选择性NOS 抑制剂以L-硝基精氨酸甲酯(NG-nitro-L-arginine methyl ester,L-NAME)、L-硝基精氨酸(NG-nitro-L-arginine, L-NNA)、L-单甲基精氨酸(NG-monomethyl-L-arginine, L-NMMA)、二甲基精氨酸(diethylarginine, ADMA)等为代表。有实验证明L-NAME可对抗兔左侧颈总动脉和颈外静脉吻合术引起的容量超负荷性心肌肥厚，降低心输出量，其确切作用机制需进一步研究[22]。总之，eNOS和nNOS对心室重构主要是正反馈调控作用，iNOS对心室重构的过程主要是负反馈作用，而它们都是通过对NO合成的调控产生作用，并且NOS抑制剂也具有相应的反作用。

7 PPAR 及其配体

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ) 属于核受体超家族成员的Ⅰ型C组，是配体激活型受体，被激活后可以与9-顺式视黄酸受体(retinoid X receptor α，RXRα) 结合形成异源二聚体，作用于特异的DNA 反应元件，调控多种基因转录，还参与调控血管紧张素Ⅱ1型受体mRNA的表达，抑制IL-6及TNF-α的表达。PPARγ存在于包括心肌细胞在内的多种组织细胞。近年来，PPARγ在心室重建中的作用受到人们的广泛关注。研究发现, 15脱氧-前列腺素J2( 15d-PGJ2) 为PPARγ的合成或天然配体；噻唑烷二酮类(thiazolidinediones, TZDs) 为高选择性PPARγ合成配体，主要包括罗格列酮、曲格列酮、吡格列酮等，能抑制NF-κB活性，减少炎症因子的表达。郗爱旗等[23]研究发现，PPARγ激活剂能调节细胞增殖和炎症反应，如细胞因子的表达，抑制TNF-α、IL-1及诱导型一氧化氮合酶和基质金属蛋白酶9的表达，而促炎症反应细胞因子TNF-α、IL-1等在左心室重建中起重要作用。Ye 等[24]报道发现，吡格列酮能够显著抑制肥厚心肌细胞的炎症细胞因子IL-1 、IL-6 的表达，从而改善心室重建。总之，PPARγ及其配体通过拮抗神经内分泌以逆转心室重建。

心室重建是众多心血管疾病重要的病理生理过程，通过对心室重建分子机制以及调节因素的研究，以期能为有关心血管疾病的防治提供新的途径与手段。

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Advancesinvolumeoverload-inducedventricularstructuralremodeling

ZHANG Chao-ying, LI Xiao-hui

(Children’sHospitalAffiliatedtoCapitalInstituteofPediatrics,Beijing100020,China.E-mail:lxhmaggie@126.com)

Many cardiovascular diseases were characterized by cardiac volume overload. Chronic volume overload induces ventricular structural remodeling, and then results in cardiac dysfunction and heart failure in the end. It has been reported that the activation of sympathetic nervous system(SNS) is one of the fastest and earliest compensatory mechanism in the process of volume overload. However, chronic activation of SNS causes the elevation of catecholamine concentration, resulting in cardio-toxicity. Rennin-angiogenesis-aldosterone system(RAAS) in cardiac region rather than systemic blood circulation plays a main role in ventricular structural remodeling. Inflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor α, interleukin 1β and interleukin 6, participate in volume overload-induced ventricular structural remodeling. Increased expression of matrix metalloproteinase 2,3,9 and decreased expression of tissue inhibitors of matrix metalloprotease 1 are also involved in the pathogenesis of ventricular structural remodeling. The elevated protein expression of collagen Ⅰ and collagen Ⅲ in volume overload leads to cardiac hypertrophy. Endothelial nitric oxide synthase and neural nitric oxide synthase regulate the production of nitric oxide by positive feedback, but inducible nitric oxide synthase by negative feedback of ventricular structural remodeling. Peroxisome proliferator activated receptor γ and their ligands reverse ventricular structural remodeling by resisting neuroendocrine function.

Volume overloading; Ventricular remodeling

R541.6

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.02-038

1000-4718(2011)02-0403-05

2010-05-28

2010-10-11

国家自然科学基金资助项目(No.30872787)；北京市优秀人才培养资助项目(No.20081D0303200107)； 北京市卫生局青年科学研究资助项目(No.QN2007-08)

△通讯作者Tel：010-85695649; E-mail: lxhmaggie@126.com