日本药用原辅料MF登记制度对我国的启示

郝晓芳，张象麟（1.沈阳药科大学工商管理学院，沈阳市110016；2.国家药典委员会，北京市100061）

日本药用原辅料MF登记制度对我国的启示

郝晓芳1＊，张象麟2#（1.沈阳药科大学工商管理学院，沈阳市110016；2.国家药典委员会，北京市100061）

目的：为我国药用原辅料备案管理制度的实施提供参考。方法：研究日本药用原辅料MF登记制度（主文件制度），比较分析我国《药用原辅材料备案管理规定》（征求意见稿）的有关情况并提出建议。结果与结论：日本药用原辅料MF登记制度继承了欧美DMF制度的基本管理方式，但某些具体管理措施的设计更加科学，如登记证明采用MF注册证书、变更分类及批准方式等，而且采取了有效的过渡管理即在5年时间内完成全面推行。我国的药用原辅料备案管理制度在制定过程中可以在考虑本国实际情况（如我国引入的制度基础、实施目的等与日本有所不同）的基础上，充分借鉴其合理的制度设计和有效的过渡管理措施。

药用原辅料；MF登记制度；备案；日本；中国；建议

2010年9月16日，国家食品药品监督管理局发布《药用原辅材料备案管理规定》（征求意见稿）[1]（以下简称《备案管理规定》（征求意见稿）），标志着我国药用原辅料备案管理制度的建立和实施工作进入实质性阶段。而充分了解发达国家相关制度情况对推动该项制度在我国的顺利实施具有重要意义。美国1989年9月发布DMF指南（Guideline for Drug Master Files，关于药物主文件的指南）[2]，沿用至今；欧盟1993年首次发布活性物质EDMF指南（Guideline on European Drug Master File for Active Substance，关于欧洲活性药物成分主文件的指南），2004年进行局部修订[3]。相对于美国和欧盟来说，日本药用原辅料MF登记制度（Master File System，主文件制度）始于2005年4月日本《药事法》的修订，新法在改革药品制剂生产和上市许可体系的基础上，为保护生产者的技术机密及理顺上市许可管理程序，在药用原辅料的管理中引入MF登记制度。由于日本重要药用原辅料在实施MF登记制度之前采用与我国类似的许可管理，因此研究日本药用原辅料MF登记制度及推行措施对我国药用原辅料备案管理制度的实施更具借鉴意义。

1 日本药用原辅料MF登记制度[4]

1.1 MF登记制度的性质和目的

2005年4月日本实施新修订的《药事法》后，建立了与欧美类似的药品管理体系，在实施药品上市许可管理的基础上，取消了对重要药用原辅料的许可管理，代之以MF登记制度。药品上市许可中的“药品”仅指能够供患者直接使用的制剂产品，药品上市许可就是制剂产品通过一系列的行政审批程序获得的进入药品市场的资格。由于药用原辅料的流通仅限于药用原辅料生产企业和制剂产品生产企业之间，不能进入有大众消费者参与的真正“药品市场”，因此药品上市许可管理制度以制剂产品为管理对象，药用原辅料仅作为制剂管理的一个方面，不再进行单独审批。在实施药品上市许可管理的基础上，对药用原辅料采用MF登记制度可以达到3个目的：为制剂产品和医疗器械的上市许可审查提供必要的信息；保护MF注册人的知识产权；同时理顺整个药品审查流程。

根据MF登记制度有关规定，药用原辅料等制造商向政府药品及医疗设备审评机构（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，简称PMDA）进行MF登记是一种自愿行为，对于规定类型的药用原辅料，政府推荐其制造商进行MF登记，但不强制。一方面，PMDA对所提交的MF登记申请只进行形式审查，符合要求即可发给MF登记证书，而科学审评必须等到审查引用该MF的药品上市许可申请时，审查人员才会根据上市申请人所提交的MF注册证书复印件及与MF注册人之间的协议调阅有关MF；另一方面，如果药品上市许可申请中可以提供规定的药用原辅料等生产及质量控制的详细信息，药用原辅料等也可以不进行MF登记。因此从这个意义上说，MF登记可以看作药品上市许可申请的一部分，MF登记制度是一种药用原辅料生产及质量控制信息的备案制度。

1.2 MF登记制度的适用范围

包括：（1）原料药、中间体及药品材料（具有特殊剂型的药用材料，发挥特殊的药学作用，如缓释），但不包括非处方药的原料药、中间体及药品材料（非处方药中包含新的活性成分或其活性成分处于重新监测期限内的情况除外）；（2）新辅料及改变现有辅料组成比例的新混合辅料；（3）医疗器械用原料；（4）容器/包装物料。

1.3 MF登记与药品上市许可申请提交及审查的协调

1.3.1 MF登记与药品上市许可申请提交的协调。当药品上市许可申请中引用到有关MF时，MF登记与药品上市许可申请提交的协调包括2种情况。第1种情况：当提交药品上市许可申请时，如果MF注册已经完成（已获得正式的MF注册号），上市许可申请表中即可直接填写MF注册号，同时将MF注册证书复印件及与药用原辅料等制造商之间的协议作为附件进行提交，审评人员在审查上市申请的过程中凭借以上信息调阅有关MF登记文件。第2种情况：如果MF注册还未完成，但注册申请已经提交（已获得系统指定的接收编号），可以凭借系统指定的接收编号提交药品上市许可申请，并在上市许可申请表中注明“MF注册正在进行中”即可。当MF注册完成后，应立即联系PMDA审评管理办公室申请替换上市申请中的MF登记号，而事实上，也只有MF注册信息替换为正式的注册号后，药品上市申请的科学审评才会启动。

1.3.2 MF登记与药品上市许可申请审查（科学评价）的协调。MF登记可以看作药品上市许可申请的一部分，对MF登记信息的审查始终以有关药品上市许可申请的审查为线索，必须基于药品上市许可审查的需要，因此，MF登记信息与药品上市许可申请审查的协调在具体操作中主要表现为3方面：①正常情况下，MF登记信息的审查是在药品上市许可申请审查的过程中进行。②如果药品上市申请中引用MF接收号而非正式注册号进行提交，对药品上市申请的审查必须等到MF获得正式注册号并进行替换后才会启动。③在变更管理方面，如果MF登记信息发生小变更，MF注册人只需与相关药品制造商进行事先沟通，然后向PMDA提交“小变更通知（Minor change notification）”即可；如果MF登记信息发生重大变更，相关药品上市许可持有人必须提交“局部变更许可申请（Partial change approval application）”，对MF变更申请的审查必须等到所有相关药品的变更申请提交后，而且必须在药品变更申请审查通过的基础上MF的变更申请才会得到批准。

1.4 过渡期管理

2005年4月1日前，日本对药用原辅料采用许可管理，药用原辅料可以获得单独的“产品许可（Product licenses）”；2005年4月1日后，日本新修订的《药事法》实施，取消“产品许可”，对药品的管理代之以“上市许可（Marketing approvals）”，而原料药等重要药用原辅料则相应采用MF登记制度进行备案管理。日本当局设立了5年的期限完成药用原辅料2种管理制度的转变，具体措施如下：2005年4月1日起，药用原辅料等进行MF登记需要提交正式的“MF登记申请”；2005年3月31日前批准的药品及医疗设备所使用的药用原辅料等可以进行“临时MF登记”；所有“临时MF登记”必须于2010年3月31日前通过提交“MF变更申请”改为“正式MF登记”，否则MF登记号失效。对2005年3月31日前已获得批准的药品及医疗设备所使用的药用原辅料等采用“临时MF登记”，可使这些产品提交相对简单的文件尽快完成MF登记，如此可以保证在短的时间内尽可能多的药用原辅料等获得“临时MF登记证书”，结束原许可管理而进入MF登记管理的过渡阶段。

2010年3月31日是“临时MF登记”变更为“正式MF登记”的最后期限，但PMDA鼓励临时MF注册人利用适当的机会尽早提交变更申请[5]（例如，当引用MF号的药品更新其营业执照或提交“局部变更许可申请”时），一方面可以避免最后期限前的集中提交，另一方面是因为“MF变更申请”只有在所有使用该药用原辅料的已批准药品全部提交“局部变更许可申请”之后才会进行审阅，提前更新可以保证尽早拿到新的MF注册证书。

2 我国拟建立的药用原辅料备案管理制度与日本的不同之处

2.1 引入的制度基础不同

日本MF登记制度的引入是以药品实行上市许可制度改革为基础。日本2005年4月1日实施新修订的《药事法》后，对药品采用类似欧美的上市许可管理，上市许可持有人必须具有销售营业执照，可以自己生产（同时具备生产营业执照），也可以委托具有相应生产营业执照的其他生产企业生产，《药品生产质量管理规范》（GMP）符合性作为药品获得上市许可的基本条件。在此前提下，取消药用原辅料的单独许可，采用MF登记制度进行备案管理。而我国近年来虽有药品上市许可制度改革的呼声，但此次推出的《备案管理规定》（征求意见稿）并未提及；同时其第1章第1条明确指出，该规定是根据《药品管理法》、《药品管理法实施条例》和《药品注册管理办法》制定，由此可以判断我国药用原辅料备案管理实施的基础将很可能不是药品上市许可人制度，而是延续目前的管理制度。

2.2 实施目的有所差异

包括日本MF登记制度在内，国外药用原辅料备案管理的主要目的就是为药品上市许可审查提供必要的信息，同时保护DMF注册人的知识产权/生产机密，而这2个目的均是源于药品上市许可管理制度下审查程序的需要。我国目前对药用原辅料和药品实施平行的注册管理，药用原辅料与药品的注册资料分别提交，分别审批，通过相关受理号进行连接，制度本身不存在生产机密泄露的风险。根据《备案管理规定》（征求意见稿）“起草说明”的有关内容，该规定的目的可以概括为：（1）探索药用原辅料新的管理模式；（2）强化药品生产企业对药用原辅料生产企业的供应商管理责任；（3）为药品的上市审查及日常监管提供溯源信息。

2.3 备案管理与许可管理并存

《备案管理规定》（征求意见稿）第1章第4条规定：“原料药、直接接触药品的包装材料和容器，按照《药品注册管理办法》、《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》实行注册管理，同时实行备案管理。注射用辅料和新型辅料也按此管理。”说明我国此次提出的药用原辅料备案管理规定显著区别于日本及欧美国家的DMF（MF）制度，不是完全意义上的备案管理，而是在许可管理制度的基础上，对药用原辅料的生产及质量控制信息进行额外备案，备案管理与许可管理并存。

3 对制定我国药用原辅料备案管理制度的建议

3.1 应充分考虑药品监管制度的发展趋势

实施药用原辅料备案管理，一旦药用原辅料的生产及质量控制出现问题，必然影响到药品的注册和生产，因而药品生产企业不得不加强供应商的管理。我国此次推出的备案管理规定虽然还不是完全意义上的备案管理，但一些具体的规定已经可以促使药品生产企业和药用原辅料生产企业在保证药用原辅料质量方面形成利益同盟。药用原辅料的监管最终是为保证药品的质量服务，因此药用原辅料管理制度的改革或者调整必须考虑药品监管制度的发展趋势。

美国、欧盟、日本对药品均采用上市许可管理，虽然具体的程序和要求不尽相同，但却有一个共同的特点，那就是上市许可持有人和生产许可持有人可以进行分离，不仅能够从知识产权保护角度促进药品创新的积极性，还有助于制药行业内设备设施资源的充分利用。随着制药产业全球化分工和我国制药行业的发展，逐步实现上市许可人和生产许可人的分离同样应该成为我国药品注册管理制度改革的基本趋势，而作为最终药品的各种构成要素，药用原辅料也很可能随之实施完全的备案管理，为上市许可申请的审批提供信息支持。因此，可以考虑以此次拟推行的备案管理规定为契机，在规定的制定和执行过程中，逐步淡化药用原辅料的注册管理，逐步完成向完全备案管理制度转变的准备工作。

3.2 进一步明确现阶段药用原辅料注册管理与备案管理的关系

《备案管理规定》（征求意见稿）规定原料药、直接接触药品的包装材料和容器及注射用辅料和新型辅料同时实行注册管理和备案管理，文中也对药用原辅料备案管理与药品注册的关系进行了一定说明，但仍显不足。例如，《备案管理规定》（征求意见稿）规定：“药品制剂申请人申报注册时，在按照相关规定提交申报资料的同时，应当提交所使用原辅材料的备案情况及备案号。对于原辅材料未进行备案的，该制剂申请不予受理。”由此可见，药用原辅料备案成为药品申请注册的必要条件，那么原料药注册获得的药品批准文号的价值就很难定位了。再如，《备案管理规定》（征求意见稿）规定：“国家食品药品监督管理局药品审评中心审评药品制剂注册申请时，应将药品制剂使用原辅材料的备案信息作为制剂申报资料的一部分用于审评。”药品注册过程中要审评药用原辅料的备案信息，药用原辅料本身注册过程中也要进行审评，2次审评的目的、技术要求有什么区别，是否会影响审批效率？因此，应当明确该规定实施后药用原辅料注册管理与备案管理的关系和各自的管理重点，并以此作为处理一些具体问题的基本依据。

3.3 充分考虑过渡管理问题

药用原辅料实施备案管理的重要目的之一是为药品的注册审查及日常监管提供溯源信息，因此，处理好药品注册管理与药用原辅料注册、备案2种管理制度的协调问题对于确保备案管理制度顺利实施十分重要，在制度制定过程中应充分预见推行过程中可能出现的问题。例如，《备案管理规定》（征求意见稿）中指出“用于已批准上市药品制剂的原辅材料，可以在规定的时间内进行备案，备案时应提供使用该原辅材料的制剂情况”；“药品制剂申请人申报注册时，在按照相关规定提交申报资料的同时，应当提交所使用原辅材料的备案情况及备案号。对于原辅材料未进行备案的，该制剂申请不予受理”。也就是说新申报的药品注册必须提供药用原辅料备案情况，但对于已批准制剂，如果药用原辅料未在规定时间内进行备案，该如何处理则未作出明确规定，可能引发过渡管理过程中的混乱。充分预见此类问题，并采取妥善的处理措施，有利于保证该项制度顺利实施。

[1] 国家食品药品监督管理局.关于征求药用原辅材料备案管理规定（征求意见稿）意见的通知[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0055/53935.html.2010-09-16.2010-11-05.

[2] FDA.Guideline for Drug Master Files[EB/OL].http：//www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm122886.htm.1989-09.2010-11-05.

[3]European Medicines Agency（EMA）.GUIDELINE ON ACTIVE SUBSTANCE MASTER FILE PROCEDURE[EB/OL].http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002814.pdf.2004-08-31.2010-11-05.

[4] Pharmaceuticals and Medical Devices Agency.Guideline on Utilization of Master File for Drug Substances，etc.[EB/OL].http：//www.pmda.go.jp/english/service/master_file.html.2005-02-10.2010-11-06.

[5] Pharmaceuticals and Medical Devices Agency.Q&A on the Master File（MF）System，PartⅡ（PDF）[EB/OL].http：//www.pmda.go.jp/english/service/master_file.html.2005-12-20.2010-11-06.

Enlightenment of Japan MF Registration System for Medical Raw and Auxiliary Material to China

HAO Xiao-fang（School of Business Administration，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China）
ZHANG Xiang-lin（Chinese Pharmacopoeia Commission，Beijing 100061，China）

OBJECTIVE：To provide references for the practice of registration management for medical raw and auxiliary material in China.METHODS：The study of Japan MF registration system for drug substance（main document system）was conducted，and Regulations of Medical Raw and Auxiliary Material Record Management（Consultative Paper）in China was analyzed comparatively to put forward some suggestions.RESULTS&CONCLUSIONS：Japan MF System inherits the basic character of DMF System of USA and Europe，but some of its control measures are more scientific，such as MF registration certificate and change classification and approval，and take out the effective transition management to put it into practice within 5years.We can learn its reasonable system design and effective transition management measures in the process of establishing our registration system for medical raw and auxiliary material based on the consideration of internal actual situation（system basis and purpose of China are different from Japan）.

Medical raw and auxiliary material；MF registration system；Record；Japan；China；Suggestion

R95

C

1001-0408（2011）33-3092-03

＊硕士研究生。研究方向：药品注册管理。E-mail：haoxf2009@163.com

#通讯作者：高级工程师，客座教授，硕士研究生导师。研究方向：药品注册管理。电话：010-67079598。E-mail：Zhang.xianglin@yahoo.com.cn

2010-11-11

2011-06-02）