医疗途径中增塑剂DEHP的溶出及其安全性研究概况

陈琳，钱青，张吉吉，张恩娟（第三军医大学新桥医院药剂科，重庆市400037）

台湾日前出现了在食品添加物“起云剂”中加入有害健康的增塑剂（塑化剂）的事件，受这一事件牵连的厂商接近200家，全台可能受污染产品近500种，此次污染事件规模之大为历史罕见，被称为台湾版的“三聚氰胺事件”。增塑剂一般用在塑料加工中增加其柔韧性，应用最多的增塑剂是邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP），在塑料里的含量可达40%～50%。动物实验研究表明，DEHP具有广泛的不良反应，明显表现为肝脏毒性和睾丸萎缩[1，2]。“台湾塑化剂事件”中DEHP是通过胃肠道吸收后对人体产生不良影响，而医疗器材中溶出的DEHP，因为其能直接进入人体血液、器官和组织，相对于胃肠道吸收可能对患者带来更严重的危害，因此，应高度重视医疗途径中DEHP的溶出及其安全性问题。本文拟就此作一探讨。

1 DEHP的理化性质

DEHP是一种邻苯二甲酸酯类化合物，为塑料制品添加物的一种。在美国，约有97%的DEHP被用作聚氯乙烯（PVC）塑料的增塑剂；在欧盟，所有邻苯二甲酸酯类增塑剂的使用中，DEHP的使用占了一半。DEHP的分子式为C24H38O4，常温常压下是一种无色无味的液体，沸点386.9℃，熔点－55℃，相对密度0.986（水＝1），溶解度＜0.01%（水）。

2 DEHP的毒性作用

DEHP广泛存在于环境中（土壤、水、医疗器材、包装材料等），且具有雌激素样作用，被称为环境激素，影响机体正常激素的分泌，其毒性作用为慢性、累积性，在最大毒性剂量以内，随着量的增加，毒性作用的大小累积增加。DEHP的急性毒性轻微，标准实验动物通过多种途径（如经口或经局部注射）接受这种化合物的半数致死量范围为14～50 g·kg－1，而静脉注射的半数致死量很低，为200 mg·kg－1[3]。部分DEHP会在24 h内经由尿液或粪便排出体外，而DEHP的主要代谢产物邻苯二甲酸单乙基己酯（MEHP）则会在人体组织中长期蓄积，生物蓄积时间可长达6个月。研究表明，MEHP及其次级代谢产物（邻苯二甲酸（2-乙基-5-羟基己基）酯、邻苯二甲酸（2-乙基-5-氧己基）酯、邻苯二甲酸（2-乙基-5-羧基戊基）酯、邻苯二甲酸（2-羧基甲基己基）酯）可使机体对其产生免疫应答，可能是最终的代谢毒物[4]。

DEHP的慢性毒性主要表现在对生殖系统、血液系统的影响以及肝脏毒性。DEHP对雄性生殖系统的影响主要表现为睾丸毒性，可致睾丸萎缩、隐睾症、睾酮水平降低、生殖细胞丧失、曲细精管变性、生殖道畸形等[5，6]，有报道DEHP及其代谢产物MEHP对子宫、卵巢也有毒性作用[7]；DEHP对血液系统的影响包括血红蛋白含量下降、红细胞压积减小、增加血小板的黏附和聚集、成为潜在的补体激活剂等；有研究表明，一定浓度的DEHP可对动物肝脏细胞膜脂、细胞中的DNA和蛋白质造成氧化损伤，高浓度的DEHP甚至可以造成细胞死亡，说明DEHP能通过氧化损伤途径对大鼠肝脏细胞造成损伤[8]。目前，有关DEHP遗传毒性的机制研究尚无定论。尽管一些研究结果表明DEHP本身就是一种诱突剂，但因其文献报道有限，且结果不明确，故国内、外大多数学者倾向于DEHP通过一些间接机制诱发遗传物质的损伤。

3 DEHP的溶出及体内药动学

DEHP是脂溶性的，不以共价键结合于PVC分子上，易从塑料中溶出，其溶出量与接触液体的脂质成分、接触时间、温度、机械振荡条件等有关。DEHP可经胃肠道、肺和皮肤吸收，通常以胃肠道为主要吸收途径，DEHP进入胃肠道后，受胰腺酶和肠道内一些酶的作用，大部分迅速由双酯转化为单酯（即MEHP），然后被吸收。DEHP及其代谢产物主要分布在血液、肝脏、肾脏、胃肠道及脂肪组织，其中在大鼠的睾丸组织中的浓度相对较高[9]。DEHP和MEHP吸收后很快分布至血液，再分布至相关组织和器官。当食物中含少量的DEHP（0.64 mg·kg－1）时，DEHP在人体内吸收和分布期持续约4～8 h。DEHP进入体内的第一步就是水解为单酯系列，经口给药后这一步主要在胃肠道进行，但在肝脏、肾脏、胰腺、肺脏、血液、睾丸中都可将其水解为MEHP，MEHP在体内进一步代谢，生成亲水的葡糖苷酸结合物排出体外，约占65%～99%。排泄途径包括尿、粪便、呼吸和汗液，消除半衰期的估计值为12～24 h。

4 医疗途径中人体的DEHP摄入量及耐受摄入量

目前常用的医用塑料主要是聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）、高密度聚乙烯（HDPE）、PVC，其中需要增塑剂的主要是PVC及其共聚物，约80%的增塑剂用于PVC。而医用塑料大多是PVC，主要用于血袋、静脉输液袋、输血器、输液器、肠道和肠道外营养袋、腹膜透析袋、鼻饲管、体外循环管路、体外膜式氧合器和血液透析管路，患者在接触PVC医用塑料时，DEHP便可能溶出而产生危害。

在医疗途径中与DEHP接触的风险等级，取决于摄入量（病程种类、频率和周期）和个体敏感性。男性胎儿、男性新生儿和青春期男性可认为是高危群体。

对DEHP摄入量的安全性评价采用患者治疗过程中对DEHP的耐受摄入量（TI）进行比较分析，以确定患者摄入DEHP的安全指数。TI是指某种化合物在一定时间内接触而没有出现不良反应的剂量。人类注射DEHP的TI估计值为0.6 mg·kg－1·d－1，当DEHP 的TI与人体摄入量的比值小于1时，表示人体摄入量超过DEHP的TI。不同医疗途径中人体摄入DEHP的量不同，有些超过了TI值，可能对人体产生危害。

4.1 静脉输注一般溶液及需要媒介物助溶的药物

PVC输液袋和输液器在临床中使用广泛，用其输注生理盐水、葡萄糖溶液、复方氯化钠溶液时成人（体重70 kg）摄入DEHP的量为0.005 mg·kg－1·d－1，TI与摄入量的比值为120；新生儿（体重4 kg）摄入DEHP的量为0.03 mg·kg－1·d－1，TI与摄入量的比值为20，因此成人及新生儿在输注一般溶液时摄入DEHP的量很小，几乎没有危害。但在输注一些含有助溶剂的药品如紫杉醇时，溶出进入人体的DEHP就不能忽略不计。本实验室用PVC输液器输注紫杉醇注射液，3 h滴完，收集流出液，测得DEHP的溶出总量为8 037.4µg[10]。紫杉醇注射液中含有聚氧乙烯蓖麻油，其为表面活性剂，能够溶解PVC输液器中的DEHP。本实验室还对注射剂中常用的5种表面活性剂对DEHP的溶出能力进行试验[11]，结果表明吐温-80＞吐温-40＞吐温-20＞聚氧乙烯蓖麻油＞卵磷脂，提示在输注含有表面活性剂的注射剂时应选择不含DEHP的输液器。

4.2 全静脉营养[12]

成人及新生儿全静脉营养输注不含脂质的物质时，摄入DEHP的量为0.03 mg·kg－1·d－1，TI与摄入量的比值为20；输注含脂质的物质时，成人摄入DEHP的量为0.13 mg·kg－1·d－1，TI与摄入量的比值约为4.62，新生儿摄入量为2.5 mg·kg－1·d－1，TI与摄入量的比值约为0.24。因此，新生儿接受全静脉营养含有脂质的物质时会增加DEHP介导的不良反应的风险。

4.3 肠道营养

肠道营养中的脂质物质能促进PVC袋和管道溶出较多的DEHP，成人及新生儿摄入量为0.14 mg·kg－1·d－1，而DEHP的口服TI为0.04 mg·kg－1·d－1，因此肠道营养时人体摄入的DEHP量约是TI值的3.5倍，应注意相关不良反应风险。

4.4 输血、体外心肺循环

外伤、化疗和镰状贫血、凝血障碍患者需输血治疗时，成人摄入DEHP的量分别为8.5、0.09、0.03 mg·kg－1·d－1，TI与摄入量的比值分别约为0.07、6.67、20；新生儿换血及加护病房的新生儿输血时摄入DEHP的量分别为22.6、0.3 mg·kg－1·d－1，TI与摄入量的比值分别约为0.03、2；体外心肺循环成人及新生儿摄入DEHP的量分别为3.0、14 mg·kg－1·d－1，TI与摄入量的比值分别约为0.2、0.04。提示成人外伤患者需大量输血、新生儿换血治疗以及成人和新生儿体外心肺循环时摄入DEHP的量超过了TI值，因此这些患者可能会处在DEHP介导的不良反应的高风险中。

4.5 冠状动脉绕道、人工心脏移植等

成人冠状动脉绕道、心脏移植、人工心脏移植时摄入DEHP的量分别为1、0.3、2.4 mg·kg－1·d－1，TI与摄入量的比值分别约为0.6、2、0.25，提示冠状动脉绕道及人工心脏移植时DEHP摄入量超过了TI值，应注意其引起不良反应的风险。

4.6 血液透析、腹膜透析

成人血液透析摄入DEHP的量为0.36 mg·kg－1·d－1，腹膜透析时小于0.01 mg·kg－1·d－1，均未超过TI值，不会对患者造成不良影响。

5 目前国际上对含DEHP医疗器材的规定

美国、欧盟、加拿大、日本、英国等国家目前均未禁用含DEHP的医疗器材，也未制定DEHP含量或溶出量的强制性标准。欧盟对此类产品的规定为，用于输送或储存药品、血液或其他物质的医疗器材如内含致癌性、突变性、生殖毒性的邻苯二甲酸酯类，产品必须进行标示，且针对儿童、怀孕或哺乳妇女等特殊群体，厂家应在使用说明书中注明残余风险及适当警告措施；鼓励塑料医疗器材制造商改变制造方法，更换增塑剂。目前，不含DEHP的PVC医疗器材所采用的增塑剂包括偏苯三酸三辛酯（TOTM）、乙酰三正丁酯柠檬酸（ATBC）、丁酰三正己基柠檬酸（BTHC）等。

我国对含DEHP医疗器材的管理目前只针对PVC材质的血袋和输液袋。规定血袋公称容量在300～500 mL时溶出物（DEHP）不大于10 mg·100 mL－1，在150～300 mL时不大于13 mg·100 mL－1，小于150 mL时不大于14 mg·100 mL－1。2000年9月原国家药品监督管理局停止了PVC输液袋的注册，但由于经济水平的限制，实际临床上PVC材质的输液袋仍广泛使用。

6 结语

在日常生活中每个人都有机会接触到DEHP，包括进食、饮水、吸入以及通过医疗途径摄入等，其中在医疗途径中DEHP可直接进入血液而产生危害，但由于DEHP的急性毒性很低，其毒性主要表现为慢性和累积性，因此不是每个患者只要接触了PVC医疗器材都会发生由DEHP产生的危害，其与人体摄入DEHP的量和接触人群有关。新生儿接受全静脉营养、肠道营养、换血、体外心肺循环以及成人接受肠道营养、大量输血（外伤）、体外心肺循环、冠状动脉绕道、人工心脏移植等医疗途径时，DEHP摄入量超过了TI值，因此这些患者可能会处在DEHP介导的不良反应的高风险中。对于男性新生儿、青春期男性以及怀孕或哺乳妇女等敏感群体采用高暴露风险的医疗途径时，应说明使用PVC医疗器材有小部分的健康风险，但目前科学上仍然没有定论，故应重视相关科学研究及评价。

目前，PVC医疗器材在我国使用广泛且存在不少安全隐患，包括DEHP的危害及对药物的吸附等[13]，但在医疗器材及药品说明书中均未标注是否含有DEHP及其含量，监管部门也未制定DEHP安全标准，使公众可能处于DEHP介导的不良反应的风险中。据报道[14]，波多黎各至少有7‰～8‰的女童年龄在6～24个月就出现乳房发育的早熟特征，调查发现其所有输液包装均为PVC软袋，其中的DEHP系类雌激素物质，可能是导致该地女童过早乳房发育的原因。因此，为了降低DEHP对患者的危害，我国应从各个环节严格控制DEHP。建议：医疗器材生产厂家应研究DEHP的溶出量并在说明书中标注和警示；药品生产企业应进行药物、附加剂以及溶媒对PVC输液器中DEHP的溶出试验，并在说明书中注明是否可用PVC输液器；监管部门应制定DEHP安全标准，定期抽查，将抽检结果及时发布。

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