药品不良反应监测与药品市场监管工作联动机制的探讨

刘小瑜，冯铁军(1.深圳市药品医疗器械评价中心，深圳市518034；.深圳市药品监督管理局，深圳市518034)

笔者长期从事药品不良反应(ADR)监测工作，工作中发现，ADR监测并非一项独立的技术监测工作，而是与药品市场监管紧密结合在一起的。本文中，笔者以近年深圳市ADR监测工作开展的实际情况为案例，剖析ADR监测与药品市场监管工作之间的相互促进与相互制约关系，力求探讨建立可行的联动机制，促进2项工作的共同发展。

1 ADR监测工作对于开展药品市场监管工作的促进作用

ADR监测日常工作包含了ADR报告的收集、核查、分析、评价等。收集到的信息常常包含产品质量问题、不合理用药导致的不良事件等多种信息。对这些信息进行核查、评价与归类得到的药品使用后的不良事件信息，对于基层药品监督管理部门有针对性地加强药品市场监管及指导临床用药大有裨益。

1.1 ADR信息为药品质量监管提供参考依据

近年来，我国发生的药害事件，主要以制造缺陷即药品质量问题为主[1]。深圳市药品医疗器械评价中心(下简称深圳中心)通过对短期集中出现多例疑似ADR的药品进行针对性抽样，常会发现质量不合格药品。此类ADR信息，已成为药品市场监管工作中开展针对性抽样、加强药品质量监管的重要信息源。2008年1月，深圳中心收到某医院短期内上报清开灵注射液出现4例严重ADR报告。通过核查考虑到该药品有存在质量问题的可能性，于是填写《不良反应抽样通知单》要求辖区药监分局尽快对该药进行抽样，并协调药检所启动加急检验。检验结果显示该批号药品不合格，立即在全市范围内对该批号药品进行了封查。

1.2 ADR信息指导临床合理用药

据资料[2]显示，我国不合理用药情况相当严重，筛查ADR信息往往会发现很多不合理用药的情况，主要体现在药物滥用、超剂量用药及配伍禁忌等方面。2006年，深圳中心收到某医院报告，多位患者使用头孢曲松钠注射液后出现严重ADR。经核查发现，该院用葡萄糖酸钙作溶媒进行该药品的静脉滴注，而药品说明书中明确规定该药不得与含钙制剂同用。由于溶媒配伍不合理，导致了ADR的发生。我中心及时通报并纠正了该院的不合理用药情况。

ADR的发生虽然有一定的不可预测性，但有些主观的、客观的因素如果加以注意是可以预测和避免的[3]。2009年11月，深圳中心收到某医院集中上报6例患者因肌内注射甲氨蝶呤出现严重ADR的报告。经查该药品的购进使用记录发现，医院前后2次购进的药品虽为同厂生产，但2次购进的产品规格相差10倍。医务人员用药时忽略了药品剂量的差别导致ADR的发生，我中心及时将情况通报医院，予以纠正。

1.3 ADR信息为药品安全突发事件提供预警

药品安全突发事件主要包括突发群体性ADR事件和产品质量问题引起的突发群体性药害事件2类。这2类事件在暴发初期，多以药品在使用后集中出现多例疑似ADR而被发现，短期内出现疑似ADR人数急剧增多或出现多起严重ADR甚至死亡病例，从而引起了药监部门的高度重视而启动药品安全突发事件应急预案，并开展调查与应急处置。

2010年10月，深圳中心收到4家医院同时上报同一批号破伤风抗毒素ADR报告30例，深圳中心立即现场核实情况，并函告深圳市药品监督管理局(简称市药监局)稽查部门和省ADR监测中心。市药监局立即启动应急预案，由市药监局统一部署、各分局积极响应配合，在全市范围内清查该批药品，并通知涉药单位暂停使用该批药品，药品抽样送中检所检验，及时避免了更多人使用该药品发生ADR。

ADR监测工作是药品安全突发事件的前置哨所，疑似ADR信息的全面监测及准确判断，可为药品安全突发事件提供预警，对及时处置药品突发事件、降低事件危害意义重大。

2 药品市场监管工作对于开展ADR监测工作的促进作用

常用的药品市场监管手段包括监督检查、抽样、行政处罚、建立信用档案分类管理、质量公告等，合理使用这些市场监管手段，对提高涉药单位开展ADR监测工作的主动性与积极性，提高疑似ADR报告评价的准确性，全面深入开展ADR监测工作具有很大的促进作用。

2.1 合理使用药品市场监管手段，提高不良反应监测工作的主动性与积极性

ADR报告的数量及质量是评价ADR监测工作开展情况的重要内容。深圳中心借助多种市场监管手段提高涉药单位上报ADR报告的积极性与主动性。

2.1.1 行政发文。为提高医疗机构上报ADR的积极性与主动性，市药监局与市卫生局联合发文，要求各医疗机构建章立制，并指定专人负责本院ADR监测工作，同时明确将ADR监测工作列入卫生系统对各医疗机构年度考核指标。卫生、药监部门联合发文后，各医疗机构上报ADR报告的主动性明显增强。

2.1.2 联席会议方式。深圳中心邀请区卫生及药监分局，每年按区定期组织召开ADR监测工作会议，通报各医疗机构ADR工作开展情况，由行政部门表扬先进单位，督促后进单位，部署ADR监测工作任务。

2.1.3 监督检查。深圳中心通过协调，将涉药单位开展ADR监测工作的有关要求，列为市、区卫生及药监部门对药品生产、经营、使用单位的日常监督检查与年度考核检查的重要内容，每次检查执法人员都会对各涉药单位ADR监测工作开展情况进行检查与督促，及时发现工作的薄弱点，为下一步工作重点提供方向。

2.2 合理使用抽验手段，提高ADR报告评价的准确性

区分疑似ADR是真正的ADR还是因产品质量不合格或不合理用药原因引起的问题，是ADR监测工作的一个难点，在这方面，抽验手段发挥了重要作用。

对于聚集性信号、严重甚至死亡病例，深圳中心会对涉药单位进行核查，如通过核查未发现有不合理用药的情况，则考虑可能是ADR或产品质量存在问题。此时，动用抽验手段对药品进行抽样，若检验合格，则认定可能是ADR；若检验结果不合格，则认定可能是产品质量问题。

3 药品市场监管工作与ADR监测工作的常见冲突与对策

部分药品市场监管手段在使用过程中往往与ADR监测工作的开展有一定冲突，若使用不当，会严重打击ADR信息上报的积极性。

3.1 行政处罚行为与ADR监测

2008年4月，深圳中心连续收到多家医院上报患者口服舒必通胶囊后出现不良反应。因情况紧急，为确认药品质量，深圳中心协调辖区药监分局尽快到相关医院对该批次药品进行抽样，执法人员赶到上报ADR的医院及深圳市配送该药品的医药公司时发现该批药品均已退货。经了解，各医院在上报ADR的同时，将情况也反映给了生产厂家，故生产厂家已对深圳市场上的所有产品进行收回。后来，某医院药剂科主任表示产品已办理退货手续，但厂家尚未取货，医院表示愿意配合药监部门开展抽样，以对产品情况进行定性。经检验，该批药品为劣药。

对于报送ADR引出的药品抽验不合格，是否按照药检不合格案件的正常办理程序对医院进行处罚？对于医院的信用评级如何记录？药监分局认为该医院使用了劣药，导致了多名患者用药后身体不适，应该按照《药品管理法》的有关规定进行处罚，并且在企业信用档案中对该医院使用劣药行为予以记录。深圳中心认为该医院认真开展ADR监测工作，积极上报ADR信息并配合开展抽样，使药监部门及时确认产品质量状况并在第一时间处理该药品，杜绝危害范围进一步扩大，对于此种情况不应处罚，应予以适当鼓励和表扬，且应上调信用评级。最后经多次协调，将此次抽样认定为深圳中心委托送样，未对该医院进行立案和处罚，该医院未退货的不合格药品交由药监部门销毁；在信用评级系统中，因该医院使用劣药扣5分，但又因协助药监部门清理问题产品加10分。此事件后，深圳医疗机构报送ADR的畏惧心理消除了，报送积极性大增。

一罚一奖，两者截然相反。相信很多基层药监部门都会遇到类似的案例，处理方式肯定也多种多样。笔者建议，为了保护涉药单位报送ADR的积极性，维护稽查执法的权威性，保证全国药监部门处理此类问题的统一尺度，有关部门应牵头研究、明确通过ADR报告发现的药品质量不合格问题处理方式，规范处理程序。

3.2 ADR监测与药品突发事件应急处置的衔接

深圳中心对收到的ADR报告进行评价与核查的同时，对短期集中出现多例ADR、出现严重ADR或死亡病例的情况，会形成书面材料报送市药监局。经多次与市药监局有关部门沟通发现，市药监局需要的是一个及时、明确的ADR信息，给领导决策作参考，以指导采取相应的应急处理办法。但对于监测机构来讲，ADR报告的收集需要过程和一定时间，只有聚集到一定数量形成聚集性信号，才能引起监测机构的关注和重视，继而开展现场核查、抽验、组织专家审评等认定程序。这些程序往往使突发事件的处置错过了最佳时机；但如果不经过这些程序，监测机构就无法确认ADR的性质，而突发事件的处置如果是在不准确信息基础上作决策，其结果可想而知。

那么，ADR监测与药品突发事件应急处置究竟如何衔接呢？笔者提出如下建议:

第一，制定《ADR监测及信息报送程序》，明确ADR监测机构对于哪些ADR报告需要现场核查、何种情况需要向上级部门报告及报告的程序、方式等，以建立ADR信息从监测机构到决策机构流畅的传递途径。

第二，建立应急抽样程序及应急检验程序，将可能确定为突发事件的信息的前期处置权下放给ADR监测机构，由监测机构根据已掌握信息，协同有关部门启动应急抽样、应急调查及应急检验工作，保障药品突发事件在信息发现、信息核准、信息上报等方面的专业指导与专人负责。

第三，建立ADR突发事件处置应急预案，明确突发事件标准及处置程序，明确突发事件的处置机构，保障突发事件发现与处置的有效衔接，保证真正的突发事件得以快速认定与妥善处置。

4 结语

随着“欣弗”事件、“齐二药”事件、“鱼腥草”事件等类似药害事件的不断发生，ADR监测机构作为上市后药品的再评价部门及药品突发事件的前置哨所，越来越受到各级药品监督管理部门的重视，ADR监测工作已呈现快速发展之势。在此种形势下，如何定位ADR监测工作，ADR监测工作如何与市场监管有效衔接并协同发展，更好地履行药监事业保证公众用药安全、有效的使命，值得我们深思。

[1]张建平，杨晓林.齐二药、鱼腥草与欣弗:药品安全事件的法律思考[J].药学服务与研究，2007，7(4):241.

[2]宋和勇.加强处方审核，促进合理用药[J].青海医药杂志，2006，36(4):48.

[3]彭晓燕，姚冰，潘杰，等.我院2004－2006年严重药品不良反应报告分析[J].中国药房，2008，19(17):1343.