脑缺血再灌注损伤与动脉血压变化相关性的研究进展

倪玉兰 肖 鹏 朱 彩 谭永芳 陈 祥 韩 伟

（怀化医学高等专科学校，湖南 怀化 418000）

缺血性脑血管疾病是一种致死致残的常见病、多发病。近年来对脑缺血再灌注损伤的研究越来越深入。大量的实验研究表明，脑缺血再灌注损伤对脑损害的机制是非常复杂的，在缺血性损伤过程中可导致缺氧、能量代谢衰竭、动脉血压改变与脑神经元凋亡等，同时脑缺血损伤的研究受到很多因素的影响，诸如血糖浓度、脑温、脑血流量、血压、物种等。

1 脑缺血再灌注损伤

近年来研究发现，脑缺血和缺血后再灌注能引起一系列病理和生化的变化，主要表现为脑能量耗竭，兴奋性氨基酸（EAA）释放增加，胞内Ca2+超载，细胞膜功能受损，毒性自由基产生，细胞肿胀，凋亡和坏死等。

动脉血压是影响脑灌注压（cerebral perfusion pressure，CPP）的最重要因素。蔡紫峰等[1]的研究结果显示，大鼠大脑中动脉缺血模型组的血压与心率均高于假手术组。在缺血后各时段以及不同时段再灌注处理，动脉血压的恢复程度是不同的，提示缺血时间越短，再灌注时间越早，血压的恢复越好。心率的变化情况因缺血时间不同而不同，缺血时间越长，再灌注后心率的恢复越慢。提示越早进行再灌注，对其自主神经损伤的恢复就越好。

近年来研究发现脑缺血再灌注损伤与细胞凋亡有着密切的关系。在脑缺血区，由于神经元缺少氧气和能量，导致细胞钙平衡紊乱，从而激活了内质网应激反应（endoplasmic reticulum stress，ERS）。Hu等[2]的研究表明，脑缺血再灌注损伤激活ERS后，导致核因子kB（NF-kB）活性增强，NF-kB可上调TRAIL-1和TRAIL-2等基因受体表达，从而导致细胞凋亡。

2 不同血压变化对脑缺血再灌注的影响

脑缺血再灌注损伤可导致血压变化，而不同血压水平也可对脑缺血再灌注产生不同程度的影响。陈立云等[3]在肾血管性高血压和正常血压大鼠脑缺血模型中，分别于不同缺血时间进行再灌注，结果发现，基质金属蛋白酶（MMP）-2在高血压组和正常血压组间无显著差异，MMP-2 mRNA较正常血压组明显升高；MMP-9、MMP-9 mRNA较正常血压组增加，且随缺血时间延长，差异更明显。因此，高血压可以增加脑组织MMP-9和MMP-9 mRNA、MMP-2 mRNA的表达，这可能是高血压易引起血管再通后出血转化以及神经损伤的原因之一。

研究表明，电针有抑制血栓形成、改善神经功能缺损等作用，吴海科等的实验[4]显示，电针有减轻易卒中型肾血管性高血压（RHRSP）大鼠模型的脑含水量及脑梗死面积、降低大鼠行为学评分等作用。谭峰等实验[5]表明，RHRSP大鼠在脑缺血再灌注1d后，缺血区周围出现neurocan-mRNA阳性表达，30d时，缺血区周围仍可见到中等程度的neurocan-mRNA表达，提示脑缺血再灌注后期，星形胶质细胞分泌neurocan对轴突生长和神经元存活抑制作用的时间较长，阻碍了神经再生。而电针能下调neurocan的表达，减轻RHRSP大鼠缺血再灌注引起的神经元损伤和血管壁超微结构的改变，有利于神经元的再生及功能的恢复。赵晓霞等[6]报道，大脑中动脉梗死2h再灌注3h凋亡率开始升高，于再灌注24～48h达高峰，72h已出现下降，提示再灌流损伤过程中细胞凋亡的出现是一个动态过程，并提供了脑保护治疗时间窗的实验依据。

詹剑等[7]认为高血压通过增加Bax表达、抑制Bcl-2表达，促进脑细胞凋亡，加重缺血再灌注后脑损伤。

李克等的实验表明[8]，不同血压水平对大鼠脑缺血再灌注模型脑梗死及相关并发症有较大的影响。升高血压可明显改善大鼠神经功能预后；而同时应用尿激酶，则改善神经功能的作用有所下降；降低血压会导致大鼠神经功能症状的恶化。过度降低血压及过度升高血压会影响大鼠脑缺血再灌注急性期脑梗死部位发生出血性转化，而高血压合并应用尿激酶出血性转化的发生率最高。

3 脑缺血再灌注与治疗

缺血半暗带是脑缺血后坏死周围的脑组织，其血流灌注水平低于维持正常脑功能的血流水平，但高于引起脑形态结构发生改变的脑血流水平。缺血半暗带存在大量处于休眠状态或半休眠状态的脑细胞，这些细胞仅能维持自身形态的完整，由于缺少能量的供应，无法行使原有的正常功能。因此，脑缺血发生后，最直接的解决途径就是尽快地恢复缺血半暗带区的脑血流。对于那些不适宜溶栓治疗的持续性脑缺血，缺血半暗带血流的恢复主要靠侧支循环，侧支循环的建立可促进新生血管生成，恢复脑血流的供应，从而使“半暗带”向正常组织转化，促进神经功能恢复。对于没有颈静脉疾病和颅内压正常的患者，CPP基本上等于平均动脉压，平均动脉压增高则CPP增高，相反则降低[9]。临床上通过调控全身血压控制CPP是较常见的方法，苯肾上腺素是选择性的α-1受体激动剂。在周围脉管系统中α-1受体含量较多，在脑血管中数量相对较少。因而苯肾上腺素可以收缩皮肤粘膜、肾和肠系膜等周围血管，对脑作用弱，使CPP升高[10]。Chalela实验表明[11]缺血后苯肾上腺素诱导血压升高能够减少灌注不足约40%。

詹剑的实验研究[12]表明，Bcl-2蛋白和Bax蛋白表达阳性的细胞主要分布于脑梗死灶的周围区域，与神经元凋亡的分布区域相一致，提示Bcl-2蛋白或Bax蛋白参与了脑缺血区神经元的损伤及凋亡过程。但是抗高血压药物缬沙坦可以使大鼠缺血-再灌注脑组织中的Bcl-2蛋白表达水平升高，Bax蛋白表达水平降低，从而减少神经元凋亡的发生，表明缬沙坦可以通过纠正脑缺血区域Bcl-2蛋白和（或）Bax蛋白的表达异常来减少神经元的缺血性损伤及凋亡，达到神经保护作用。

徐恩等[13]对缺血再灌注大鼠模型进行诱导升压治疗，发现升压组的血糖、血pH值、血氧分压、血氧饱和度等均无显著变化，但脑梗死体积明显小于缺血再灌注组。这是因为短时间升压可迅速提高脑缺血区的血流量，使缺血区获得高灌注，提高脑组织对缺血、缺氧的耐受力。因此，短时间与轻度的升压可缩小脑硬死体积，有助于减轻脑缺血引起的神经功能损伤。

[1]蔡紫峰,雷霆,金英雄,等.大鼠局灶性脑缺血对自主神经系统的影响[J].天津医药,2006,34(2):101-102.

[2]Hu P,Han Z,Couvillon D,et al.Autocrine tumor necrosis factor alpha links endoplasmic reticulum stress to the membrane death receptor pathway through IREl alpha-mediated NF-kappaB activation and down-regulation of TRAF2 expression[J].J Mol Cell Biol,2006,26(8):3071-3084.

[3]陈立云,李常新,黄如训,等.高血压对脑缺血再灌注后大鼠脑组织中MMP-2、MMP-9表达的影响[J].山东医药,2008,48(47):31-32.

[4]吴海科,谭峰,顾卫,等.电针对高血压大鼠脑缺血后再灌注不同时间点脑细胞损伤的干预作用[J].中国临床康复,2006,10(35):81-83.

[5]谭峰,万赛英,吴海科,等.电针对脑缺血大鼠神经黏蛋白mRNA表达与细胞超微结构的影响[J].中国神经精神疾病杂志,2008,34(12):720-723.

[6]赵晓霞,刘志英,庞晋萍,等.肾性高血压大鼠局灶性脑缺血及再灌注后脑组织NF-kB和Bcl-2蛋白表达及神经元凋亡的研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2008,6(5):550-552.

[7]詹剑,杨丽,余昌胤,等.高血压对大鼠脑缺血再灌注后细胞凋亡的影响[J].陕西医学杂志,2008,37(5):522-524.

[8]李克,罗玉敏,吉训明,等.血压对大鼠脑缺血/再灌注损伤的影响[J].中国病理生理杂志,2009,25(2):308-312.

[9]Wityk RJ.Blood pressure augmentation in acute ischemic stroke[J].J Neurologi Sci,2007,26(1/2):63-73.

[10]Stead LG,Bellolio MF,Gilmore RM.Pharmacologic elevation of blood pressure for acute brain ischemia[J].Neurocrit Care,2007,8(2):259-261.

[11]Chalela J,Dunn B,Todd J,et a1.Induced hypertension improves cerebral blood flow in acute ischemic stroke[J].Neurology,2005,64(11):1979.

[12]詹剑,杨丽,余昌胤,等.缬沙坦对肾性高血压大鼠模型脑缺血-再灌注后细胞凋亡的影响[J].中国现代神经疾病杂志,2008,8(1):63-66.

[13]徐恩,梁睿,陆雪芬,等.短时间诱导高血压对急性脑缺血再灌注大鼠梗死体积的影响[J].中国神经医学杂志,2006,5(2):145-148.