中药新药研发立题问题探析

2011-02-11胡颖军张进朝

中医研究 2011年7期

胡颖军，张进朝

(开封市中医院，河南开封475000)

中药新药的研制与开发是一个系统工程，需要多学科理论知识的交叉与融合，前期研制是以技术和政策层面的工作为主，产品上市后需要进行新产品的应用和市场推广，在新的形势下进行中药新药研制与开发仍然是中药企业为增强企业核心竞争力的有效途径。中药研究首要的问题是立题，在当前的政策和技术层面向下，笔者仅从企业的角度来再谈中药新药研究立题问题。

1 立题的重要性

何谓立题，针对中药新药研究而言，是确立研究的对象和范围。立题是中药新药研究和开发的根基和轴心，整个新药研究工作都要立足并围绕立题展开;立题目的是否合理、立题依据是否充分是关乎中药新药开发成败的关键因素之一［1］。现行药品注册管理法规，要求对新药研发立题的目的与依据进行详细的说明。撰写立题目的与依据不仅仅是完成申报资料的撰写要求，保证申报资料的完整性，更为重要的是要在撰写过程中完成一个极为重要的系统化的立题调研工作过程。一个具体中药新药品种的开发立题并非纯粹的相关申报资料的撰写，中药新药研发的立题源于深入的调查研究和综合的分析思考，其实质是一个系统、科学、严谨的工作过程［1］。因此，针对选题所作的任何强调和讨论都不为过，选题问题是事关大局、影响深远的问题，必然会受到药企、研究者、技术评审人员和药政管理当局的高度重视。对于研发单位而言，选题立项直接影响研究与开发前景、开发风险、技术要求的重要因素;对于药品审评机构而言，立项是否科学合理是判断能否进入临床研究以及技术要求的重要依据。选题是方向，是贯穿整个中药新药开发过程的灵魂。

2 立题需要关注的问题

2.1 市场导向

企业是市场的主体，市场竞争、开发新产品是企业增强自我竞争力的有效途径之一。调查发现［2－3］，很多中药企业有一百种左右的品种，往往真正赚钱的品种只有几个，每年销售收入过亿的品种更少，多数品种制造水平、技术含量都不高，没有特色也无法上规模。市场需求是新药开发的唯一动力和源泉，企业通过调研需要准确发现市场需要什么样的产品、临床医生迫切需求有什么样的药物用于医疗服务。中药新药开发立题首先考虑的是要解决什么样的临床需求，以解决临床需求为首要目的，更侧重于考虑对新药安全性、有效性的临床要求，应避免将工艺可行、质量可控作为新药研发立题的首要依据。质量可控作为药品的基本要求，没有突出体现药品的优势和特点，所以不能成为中药新药研发立题的首要依据，如单纯的新工艺的运用，纯粹考虑提纯物质有利于提高质量控制水平等，都不足以支持新药的研发立项。充足的立题依据在于紧密地结合临床实际，发现并解决临床过程中存在的主要问题，满足临床实际需求。

新药研究开发立项时还应考虑该类药物的适应症总的市场容量、品种的市场份额、与同类产品疗效及毒副作用比较，以及品种的类别、剂型等因素。适应症的市场容量是产品营销的基本条件，也是决定市场操作空间的主要因素之一。市场容量不仅决定于发病率、患者群体大小、流行病学规律，而且还与消费能力、消费观念密切相关。市场容量越大，产品做大做强的可能性就越大。同类产品的竞争程度:自研产品与同类产品的竞争优势对比是决定产品市场占有份额的关键。常见病、多发病、重大疾病固然具有较大的市场容量，但同类产品的竞争也较激烈，在选择该类项目时，要对市场上同类产品的分布情况、特色和优势进行细致的调查分析，并借助自研项目的特点、目标企业的经营优势与营销优势进行科学的决策和定位。疾病的治疗特点和中药自身的特点:疾病的治疗特点也决定了药物的应用空间和特性，直接关系产品的市场空间和竞争优势。中医学强调整体观念与辨证论治，因此，中医学在治病时最重要的特点就是从人的整体出发，重视调整脏腑器官的功能及其相互之间的平衡与协调。中药是在中医理论指导下，运用整体观念和辨证论治诊疗手段，体现个体化治疗优势。中药必须现代化才能适应现代人的需求，才能得到更广泛的应用和认可，因此，中药的研发也必须考虑传统与现代的融合，考虑中国的具体国情和广大农村患者的真实需求。

2.2 技术导向

目前，中药必须现代化是大家的共识，也要求用现代科技来发展传统中药产业。中药新药开发自然需要应用现代科技，但一定要考虑其现实可行性，不可一味盲目求新导致生产过程的难产。临床疗效是技术层面首先要考虑的要素，其次是机体安全性，最后就是质量稳定可控。在新药立项的调研过程阶段，尽可能通过文献调研或其他可信度高的数据资料来论证其有效性和机体安全性。同时，考虑中医中药自身的特点和优势，优先考虑中药治疗有优势和特点的治疗领域(①心脑血管疾病;②抗肿瘤;③肝炎防治;④抗病毒;⑤免疫功能调节;⑥功能紊乱调节;⑦急性热病;⑧延缓衰老;⑨抗风湿;⑩补益和养生保健)作为主要开发方向［4］，如针对抗感染的治疗领域而言，主流化学药物和抗生素已经可以做到廉价高效，中药很难做出更好疗效。此外，妇科和儿科用药也是中药研发的热点，这两个市场被业界看好。采用何种生产制造技术决定了开发的难易程度和投入大小，这是规避风险的重要方面，对项目的制造技术性论证应包括:原辅料的持续可及性、设备的要求、工艺技术可行性、质量可控及均一性、制剂稳定性等。此外，产品的注册类别也是需要考虑的技术要素，产品注册类别的不同直接关系新药研发的重点和关注点的不同。

2.3 政策导向

立项之前应换位思考，考虑国家监管层和相关政府部门的关心和顾虑之所在，在研发的过程中尽量回答审评人员关注的重点问题，国家监管层面不希望企业介入的问题尽量避开，如近年来的中药注射剂研发。需要重点研究的相关注册法规包括:药品管理法、药品注册管理办法及最新修订内容、药品审评的指导原则和相关审评要求等。对于企业而言，为了市场销售的需求还需要重点关注的是国家和地方药品招标和定价的政策和法规，国家医保目录、非处方药目录等。此外，还需要重点关注国家层面的技术标准的变更，如《中国药典》的改版、质量技术标准的提高。

新药开题立项前，应进行国家行政保护及保密品种的检索，以免侵权，以便将新药开发风险避免或降至最低限度。

2.4 专利导向

专利是对药品技术的产权认定，专利申请无法阻挡新药申报，但获得专利权，侵权成立后可注销批准文号。新药开题立项前，应通过权威机构进行专利的检索，对专利文献技术信息和法律状态信息进行分析，以免侵权，同时要将现有技术进行融合、申请相关专利进行自我权益的保护，专利保护也是对市场的保护，其目的是维持长期的技术领先的市场竞争优势，控制他人无偿使用专利技术进行以赢利为目的的活动。如果出现专利公告，要全面搜索有关信息，看是否可以根据资料申请取消其专利，若不能取消就考虑避绕办法。如果申请专利，在用词用语、相关性方面的保护、公开时间的选择等方面要结合企业以后生产综合考虑。在研发的过程中也需要密切关注和跟踪专利技术文献信息和法律状态信息，这是非常重要的一环，现在国外的专利铺天盖地，国内也在跟进，稍不留神就会侵犯专利。

2.5 企业自身的条件

结合企业自身条件来发展自己是任何企业发展的必由之路。对于注重新药研发的企业而言，需要重点考虑的自身条件包括:企业生产范围、营销网络、设备技术条件和资本实力、中药原料资源的可及性和可持续发展的问题等。如果研发的产品不在目前企业的生产线之列，需要新增设备和厂房设施、最重要的是需要通过GMP认证方可投入正式生产，这对企业而言需要投入大量的财力、物力、人力和时间。如果企业有完善的营销网络和平台，上类似品种对企业而言是最大化利用企业已有资源，如果上新品种需要涉入一个全新的领域，产品上市后需要投入大量的时间和财力来培育市场，对企业而言不确定因素大大增加，风险就会很大。企业要综合资源形成自己的特色，国内有很多这样的企业，如眼科用药的主要生产厂家正大福瑞达、他汀类药物原料出口为特色的浙江海正药业，这些企业都是采取了在对自身清晰定位的基础上选出优先发展领域的战略，从而形成了自己的产品特色。

原料资源的可及性和可持续发展的问题，中药产业是以自然资源为主要原料的产业，中药材资源与中药产业化发展存在着制约影响关系，是矛盾的统一体。如何在保障产能的前提下合理有效利用中药资源是当今所倡导的可持续发展的必然要求。

3 如何做好立题

3.1 调研

对于控制项目风险而言，笔者认为做好新药立项前的调研是最经济有效的。通常做调研是分为两步走:初步调研，主要调研内容有项目背景(流行病学、药物治疗和临床应用现状、药物发展动态，应以流行病学调查为主，用以估算市场容量，同时重点关注新药发展动态和研究热点);项目专利、行政保护、监测期等保护情况;国内外上市、研发情况;国内同类品种市场大体情况;本公司有无该制剂生产线。如果初步调研获得初步通过，则可进行下一步调研。第二阶段需要深入调研，主要调研内容有项目技术细节调研、项目专利、行政保护、新药监测期的具体保护情况，如工艺、制剂技术问题，质量控制等方面，如果有专利保护，可否另辟蹊径。技术可行性决定了开发的难易程度和投入大小，这是规避风险的重要方面。总之，调研越详尽获得通过的机会越大，投资风险越小。

所谓立项调研决不应该是一个点上的工作，而应当成为一条线，这个行业研发风险高，不确定因素多，产品成熟期长。因此，即使一个多次论证通过的“好项目”，但在立项之处乃至后来相当长的一段时间里，也没有人敢说该项目百分之百没问题。所以，必须把项目调研贯穿于整个新药研发过程之中，要对最初的立项结论进行反复跟踪，不断考证。

3.2 咨询

立项阶段的咨询可以概括为技术和政策两个层面。技术可行性决定了开发的难易程度和投入大小，这是规避风险的重要方面，对项目的技术性论证应包括:原辅料的可持续利用、工艺技术可行性、质量可控及均一性、制剂稳定性、药效研究有无规范的药理模型、能否通过安全性评价等。因此，技术层面的咨询涉及产品生产的原料来源、生产中的核心和关键技术、产品质量控制和质量稳定等全过程。政策层面需要重点咨询的内容涉及技术专利、行政保护、注册法规技术要求等。医药行业是政策导向性很强的领域，任何一个环节的咨询都需要慎重考虑产品开发。

3.3 决策

目前，虽然国内仍然有企业上项目来自领导的决策，但相信在经历了市场洗礼的企业家最终会让专业的人来做专业的工作。企业应该有其特定决策机制和一套完整的决策程序。前述的咨询和调研都是为最终决策来做准备的，在充分调研和咨询的基础上，通过集体智慧做出正确选择，至此新药调研完成其使命。同时决策也为后续的工作定下基调。