替拉万星(telavancin):一种新型脂糖肽类抗菌药

替拉万星(telavancin，TD-6424)是万古霉素的衍生物，用于治疗耐药革兰阳性菌，特别是MRSA感染。本文对替拉万星作用机制、抗菌活性、药动学、药效学、临床适应证和不良事件等作一简要介绍。

一、作用机制

一方面替拉万星抑制糖苷转移酶和转肽酶，阻碍肽聚糖合成与交联，该作用是万古霉素的10倍;另一方面替拉万星分子在细菌细胞膜表面浓聚，引起该部位胞膜快速去极化，胞内ATP分子和钾离子外漏。后一种作用机制仅针对细菌细胞膜，不影响哺乳动物细胞膜。与万古霉素相比，替拉万星更多地作用于细胞膜而非细胞壁，快速杀菌作用更强。

二、抗菌活性

数据表明替拉万星对常见皮肤软组织感染病原菌以及引起肺炎的革兰阳性菌具有突出的体外抗菌活性。甲氧西林、达托霉素或利奈唑胺耐药病原菌以及万古霉素中介或异质性中介金葡菌(VISA或h-VISA)对替拉万星均呈敏感。替拉万星对万古霉素耐药(VanA型)肠球菌无抗菌活性;但提高血液或组织游离药物浓度对VanB型或VanC型耐药菌株，可能有效。替拉万星对梭状芽胞杆菌及炭疽芽胞杆菌亦有抗菌作用。体外试验表明替拉万星与庆大霉素和利福平联合具有协同抗菌作用。

三、药动学

替拉万星口服吸收差。单次给药10mg/kg，静脉滴注时间＞120 min时，平均消除半衰期(t1/2)为7.5 h，对金葡菌的抗生素后效应为1～4 h，可每日给药1次。替拉万星蛋白结合率高(93%)，但能较好地进入肺泡上皮细胞衬液与肺泡巨噬细胞，在肺泡上皮细胞衬液中的浓度与血浆浓度相当，而肺泡巨噬细胞内浓度远高于血浆浓度，且肺泡表面活性物质不影响其抗菌活性。本品主要经肾脏排泄，肾功能损害者(CCr＜30 mL/min)药物清除率下降明显。持续静脉血液滤过对药物清除亦有明显影响，需注意调整剂量。肝功能受损(Child-Pugh分级为B级)对替拉万星药物清除影响不大。

四、动物体内药效学

替拉万星是浓度依赖性抗菌药物，能快速杀灭细胞内或细胞外、生长期或非生长期的金葡菌。在免疫缺陷小鼠菌血症模型中，替拉万星能明显降低血液和脾脏中MRSA菌量，作用强于相似AUC/MIC的万古霉素，且对VISA亦有效;在小鼠肺炎模型中也得到相似结论。在家兔主动脉瓣心内膜炎模型，替拉万星对MRSA菌株赘生物杀菌效果与万古霉素相仿，而对VISA菌株的杀菌效果优于万古霉素。家兔脑膜炎模型，替拉万星对青霉素耐药肺炎链球菌有高度杀菌活性，对脑脊液中病原菌清除作用强于万古霉素。而在家兔MRSA局限性骨髓炎模型，替拉万星对MRSA的杀菌作用与万古霉素和利奈唑胺相当。

五、临床应用

已有2项复杂性皮肤软组织感染和2项医院获得性肺炎(HAP)的替拉万星双盲三期临床试验。替拉万星的剂量均为每24小时10 mg/kg，万古霉素为每12小时1 g。复杂性皮肤软组织感染临床试验中，替拉万星组临床治愈率(77.0%)与万古霉素组(75.3%)相当，对于由MRSA菌株引起的感染，替拉万星组临床有效率(90.7%)和微生物学有效率(90%)亦不低于万古霉素组(87.1%和86.4%)。HAP临床试验中，替拉万星组HAP临床治愈率(82.7%)不低于万古霉素组(80.9%)，而对于由金葡菌引起的HAP，替拉万星组临床治愈率(84%)高于万古霉素组(74%)，两者差异有统计学意义。至今尚无公开发表的替拉万星治疗其他感染的临床资料。

六、不良事件

上述复杂性皮肤软组织感染临床试验中，替拉万星组出现味觉减退、恶心、呕吐、泡沫尿与便秘等的比率大于万古霉素组，而出现皮肤瘙痒和输液反应的比率低于万古霉素组;替拉万星组发生肾功能损害的比率高于万古霉素组，主要发生在血肌酐基础水平升高者或同时服用其他肾毒性药物者，一般停药14 d内血肌酐能降至用药前水平，所以使用替拉万星时须密切监测肾功能并及时调整剂量。该药的孕妇用药危险性分级为C级。

Saravolatz LD，Stein GE，Johnson LB.Telavancin:a novel lipoglycopeptide.Clin Infect Dis，2009，49(12):1908-1914.