铂的耳毒性作用机制及防治措施探讨

董国梁

(吉林省桦甸卫生职工中等专业学校附属医院五官科 吉林桦甸 132401)

20世纪60年代以顺铂和卡铂为代表的铂类化合物应用肿瘤的治疗,不可避免的面临药物的毒副反应,其中耳毒性由于初期症状隐匿,病理改变不可逆性以及对患者生活质量影响的严重性引起广泛的关注。顺铂主要用于头颈部和泌尿生殖系统的恶性肿瘤,内耳毒性是其主要的毒副作用之一,现将铂的耳毒性机制及处理叙述如下。

1 铂类耳毒性作用机制假说

铂类耳毒性的作用机制[1]不甚明确,可能的假说如下。

1.1 药物在耳内的积蓄及其直接作用

Schweitzer观察发现,铂类化合物选择性聚积于内耳[2],且排泄速度缓慢,从而对内耳神经感受器及神经末梢造成直接破坏作用。

1.2 抑制核酸代谢

顺铂对哺乳动物的DNA和RNA的合成有抑制作用。有研究表明顺铂对螺旋神经节细胞核酸代谢的影响较毛细胞更显著,提示该药作用于螺旋神经节细胞可能为致耳聋机理之一。

1.3 对内耳代谢的影响

铂类化合物导致胞浆膜磷酸酶活性下降,引起里子通透性改变致细胞死亡、受损细胞发现有线粒体变性,影响细胞诸多功能。

1.4 对内耳淋巴液内环境的影响

引起血管纹和螺旋韧带的损害,影响内耳淋巴液的代谢,导致毛细胞的损害。

1.5 血清电解质的改变

铂类化合物干扰肾脏钙受体,引起低血钙,出现Ca2+相关性细胞毒性反应。

2 顺铂耳的毒性作用的机制

2.1 一氧化氮与顺铂耳蜗毒性

2.1.1 NO的合成及催化 NO在体内通过一氧化氮合酶(NOS)以左旋精氨酸和分子氮为底物,还原型辅酶II提供e,由黄素单核苷酸、黄素嘌呤二核苷酸和四氢蝶呤传递e,生成NO和L-瓜氨酸。在NO合成过程中,NOS是反应限速酶,诱导型一氧化氮合酶(iNOS)在正常状态下一般不表达。

2.1.2 NO变化的决定因素 体内NO变化由NOS活性变化引起。而iNOS是引起NO过量的重要基础。

2.1.3 NO与顺铂的耳蜗毒性 NO与顺铂耳毒性关系密切。生理情况下耳蜗NO量少,主要维持耳蜗正常神经传导及毛细血管张力,参与耳蜗毛细胞微机械特征及敏感性调节。过量表达可以产生耳毒性,iNOS是引起NO过量产生的重要基础。顺铂作为刺激因素作用于耳蜗后,iNOS被激活催化L-精氨酸产生大量NO。过量的NO使氧化酶的活性降低或丧失,对毛细胞、螺旋神经节有直接损伤作用,产生耳毒性。

2.2 自由基与顺铂的耳毒性

耳蜗存在自由基清除系统:超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPX),其中超氧化物歧化酶(SOD)活性较高,顺铂导致耳蜗GSH浓度下降,SOD、GSH、CAT、GPX活性下降,丙二醛(MDA)升高,提示顺铂耳毒性源于自由基的产生,自由基耗竭耳蜗的GPX和抗氧化酶,产生过氧化造成毛细胞损伤。

2.3 顺铂对血管纹的影响

血管纹是顺铂攻击的靶细胞,可抑制Na+,K+-ATP酶活性,破坏钠钾主动转运平衡,造成内淋巴中Na+升高、K+下降,毛细胞内环境改变,导致结构和功能改变。顺铂导致耳蜗底回外毛细胞缺失,血管纹退化,螺旋神经节明显减少。引起形态学改变主要表现为螺旋器和血管纹双重损伤,血管纹损伤可造成蛋白质及神经信息的传导激活后产生大量NO,在此条件下产生病理损伤,它的作用极为广泛。

3 防治措施

鉴于耳毒性一旦出现,为不可逆改变,缺乏有效的治疗手段,强调预防为主。一般原则如下。

(1)严格掌握药物适应证,适量应用,根据体重等指标确认个体化用量的准确性。

(2)高危人群减量或慎用。

(3)主要观察听力症状,一旦发现及时停药。

(4)用药前、中、后数周内检测听力,有条件者应采用高频测听或耳声发射等敏感手段,以期早发现和预防。

常规检测听力的意义并不只是限于早期发现毒副作用征象,还体现于用药前评价患者的听力储备。在原有听力缺陷的情况下也许只附加一点药物毒性,就可造成患者显著听力丧失,从而影响交流和生活。结合铂类药物用于肿瘤治疗的临床现状,卵巢癌、脑肿瘤等总的5年生存率虽然不高,在有限的生存期帮助患者争取相对健全的机能,提高生存质量是可取且有必要的。而对生殖细胞肿瘤患者而言,本身年轻,肿瘤预后又好,如不慎丧失听力则终生遗憾。因而选择有效地方法,谨慎地追随听力变化,有益无害,对高危人群更应重视听力检测。

综上所述,铂的耳毒性是不可逆的,一旦出现对肿瘤患者是雪上加霜,临床医生要致力于肿瘤治疗,还应重视对毒副反应的防治。铂引起内耳毒性,可以归结为NO的介导,因此,研究NO如何介导铂的耳毒性,可作防治铂性耳聋重要途径。目前情况下,严格掌握用药剂量,严密监测听力变化,避免高危因素是切实措施。

[1]陈强.药源性疾病—基础与临床[M].北京:人民卫生出版社,1997,10.

[2]Mout RS,Wake M.Carboplatino totoxicity in the chinchilla:lesions of the vest-ibular sensory epithelium[J].Acta Otolaryngol(Stockh),1995,219(Suppl):60～65.