他汀类药物多效性对心肌的保护作用进展

(安徽省蚌埠市第二人民医院，安徽 蚌埠 233000)

他汀类药物属于羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶抑制剂，通常用于高脂血症的治疗，可通过抑制肝脏内胆固醇合成的限速酶HMG－CoA还原酶减少胆固醇的合成。其多效性作用(pleiotropic effects)主要与其在胆固醇合成途径中抑制代谢产物生成、降低“类异戊二烯”代谢活性相关。近年随着研究的不断深入，他汀类药物的多效性作用日益受到重视，在此，笔者就其多效性对心肌的保护作用进行综述。

1 多效性作用

1.1 抗氧化

心肌氧自由基生成增多可对心肌细胞造成损害。细胞生物学效应的改变，可促使心肌氧自由基重要来源之一的尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化，RacⅠ的活化使其产生超氧化物，导致心肌肥厚。缺血性心肌病患者服用他汀类药物后，可使RacⅠ活性降低，氧自由基生成减少[1]。他汀类药物的异戊二烯化可使RacⅠ失活，减少氧自由基生成达到抗氧化作用，减轻心肌损害，延缓心肌肥厚的进程。

1.2 抗炎

血液中炎性因子浓度增高，促使氧自由基生成增加，并可产生促增生因子，对心肌病患者不利，其预后差、死亡率高[2]。炎症过程可使许多促增生因子增多而加速心肌和血管发生增生性变化，造成心肌损害，导致心肌病发生及加重。研究表明[3]，Rho A与炎症过程的激活和炎症因子的产生密切相关，他汀类药物可使Rho A活性降低，抑制炎症反应。瑞舒伐他汀(rosuvastatin)通过减少氧自由基生成，灭活Rho A，抑制白细胞功能相关抗原－1(LFA－1)及Ⅱ型组织相容性复合物在血管内皮表达等，发挥其抗炎作用，减轻心肌损伤，延缓心肌病的发生与发展。

1.3 抗血栓

纤溶系统的激活是血栓形成的重要条件。高敏性C－反应蛋白不仅可激活补体，加速动脉发生粥样硬化，而且可使纤溶酶原激活物抑制物－1表达增加、eNOs表达减少，导致血栓形成。他汀类药物具有抑制血小板聚集和促进纤维蛋白溶解，以及抑制血管平滑肌细胞迁移和增殖，减少胶原降解、稳定动脉粥样硬化斑块等作用[4]，可减慢动脉硬化过程。Undas等[5]曾报道，辛伐他汀20 mg/d治疗3个月，多种凝血因子发生了显著变化，纤维蛋白原转变为纤维蛋白减少72.2%，表明辛伐他汀能促进纤维蛋白溶解。

1.4 改善血管内皮功能

正常的血管内皮细胞在维持血管张力和预防血栓形成过程中起重要作用。血管内皮功能减退，可导致心肌缺血、心肌灌注减少，使左室重构加重[2]。冠状动脉血管内皮功能减退，致使冠状动脉血供减少，左心功能减退，心房组织缺血，可加速心房组织的纤维化，加重心房颤动的病理基础，可能会在未引发心力衰竭时就已发生了心房颤动[6]。他汀类药物对心肌的保护作用主要是由促进内皮细胞一氧化氮释放所介导，通过上调内皮一氧化氮合成酶浓度，使一氧化氮合成增加，并延长一氧化氮的作用时间，改善内皮功能，对于维持冠状动脉的血流通畅具有积极作用。此外，他汀类药物尚可通过抑制神经激素激活，减少血管紧张素，改善血管内皮功能，保持冠状动脉血流的畅通，减轻心房组织缺血，预防心房颤动的过早发生。

2 临床应用

心肌疾病多为感染、变态反应、冠状动脉粥样硬化、血管内皮功能减退等多种致病因子累及心肌，引起心肌肥厚、扩张、纤维化等病变所致。临床应用研究表明，他汀类药物可参与心肌病的投药方案，对延迟心肌病的发生与发展具有重要意义。失律、失常是心肌病的常见症状。他汀类药物抗心律失常的作用机制为调脂、膜稳定、稳定动脉粥样硬化斑块及抗炎、调节自主神经作用，从而减轻心肌损伤。在非缺血心肌病除颤治疗中，使用他汀类药物可降低心律失常和猝死的发生率[7]。心房颤动是成人心律失常的常见症状，多见于原发性心肌病、冠状动脉粥样硬化性心脏病，心肌缺血、心肌损伤是其病因所在。一些急性感染、胸腔和心脏手术后及脑血管意外也可引发，Rac I与心房颤动的病理过程相关。心房颤动患者的Rac I含量增加，他汀类药物通过抑制Rac I的异戊二烯化，使缺血性心肌病患者的RacI活性降低[1]，并减少心肌细胞的凋亡，降低心房颤动的发生率[8]。阿托伐他汀40 mg/d可减少阵发性心房颤动的发生;普伐他汀在心房颤动电复律前3周给药40 mg/d，至电复律后6周，可使心房颤动复发率有明显降低;冠状搭桥后患者使用他汀类药物，明显降低了心房颤动的发生率(P=0.038)[9]。

一项前瞻性研究[2]中，将110例心功能Ⅲ级的心肌病患者随机分为两组，治疗组给予阿托伐他汀10 mg/d，经1年随访，总死亡率分别为16%和36%，安慰剂组死亡率明显高于阿托伐他汀治疗组。74例以左室射血分数增加5%及心功能分级提高作为主要终点的心肌病患者，随机分为治疗组和安慰剂组，治疗组服用阿托伐他汀40 mg/d，经6个月随访，主要终点明显高于安慰剂组[10]。瑞舒伐他汀多民族试验[11]纳入5 011例纽约心脏协会(New York heart association，NYHA)心功能Ⅱ～Ⅲ级心肌病患者，瑞舒伐他汀10 mg/d治疗组的心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中发生率较安慰剂组降低5%。

3 结语

他汀类药物的抗氧化、抗炎症、抗血栓、改善血管内皮功能等多效性，具有保护心肌的作用，用于心肌疾病的预防和治疗，能够得到延迟心肌病变进展、减轻症状、改善心肌疾病的预后和降低死亡率的临床效果。建议将他汀类药物纳入心肌疾病防治的常规药物，以供针对病因的选择性使用，体现其应有的临床使用价值。

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