慢性阻塞性肺疾病的炎症机制研究

李红 张沙沙

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种气流受限不完全可逆，呈进行性发展的疾病，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常症反应有关。主要累及肺脏，也可引起全身不良效应[1]。吸烟和吸入其他刺激物诱发气道和肺实质内炎症反应，炎症细胞被激活后释放白三烯B4(LTB4)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-8(IL-8)、降钙素原(PCT)等炎症介质。本文将对该炎症机制作一探讨。

1 C反应蛋白(CRP)

CRP是由肝脏合成的一种全身炎症反应急性期的非特异性标志物。当机体存在感染或损伤时，C反应蛋白升高，且不受抗炎药、免疫抑制剂、肾上腺皮质激素等的影响，只有原发病得到控制时才快速下降，较血沉、白细胞计数等敏感性更高。C反应蛋白可以加强中性粒细胞的吞噬作用，也可以抑制超氧化物的产生及分泌，限制炎症的发展，因此可以作为COPD早期的炎症指标。目前认为C反应蛋白主要与细菌性感染关系密切，研究统计，细菌感染时C反应蛋白阳性率高达96%。牟小芬等发现[2]COPD患者急性加重期气道炎症程度越重，C反应蛋白升高越明显，证实C反应蛋白与肺感染严重程度呈正相关，与致病菌感染显著相关。史俊敏等[3]研究表明，COPD患者急性发作期C反应蛋白水平较缓解期明显升高。因此C反应蛋白可作为早期判断慢性阻塞性肺疾病急性感染和疗效观察更为灵敏的实验室指标，临床中可通过检测C反应蛋白水平判断慢性阻塞性肺疾病急性加重期炎症程度。国外一项研究发现[4]CRP和支气管气流受限有关，与男性患者的岁数成正比，但是与女性无此相关性，这可以解释为什么大部分的COPD患者是男性而非女性。

近年来，随着检测技术的进步，采用超敏感方法检测到的CRP被称为超敏CRP(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)，可作为预测冠心病、中风、周围血管栓塞、炎症等的指标。COPD急性加重期患者hsCRP水平迅速上升，与正常人组比较，差异有统计学意义(P＜0.01)，经过治疗后，与治疗前相比CRP明显下降，与正常人比较，差异无统计学意义(P＞0.05)[5]。研究发现[6]血清 hs-CRP 水平与 AECOPD 患者的病情演变具有相关性，可作为COPD急性加重期患者感染控制疗效评价的敏感可靠指标，值得临床上推广和应用。

2 白三烯4(LTB4)及白三烯受体(CysLTs)

LTB4作为一种强有力的炎症介质，可招募活化中性粒细胞，使之在气道组织聚集，生成过量的炎性产物，进一步扩大局部炎症反应，具有增加支气管黏膜炎性细胞浸润、导致支气管平滑肌收缩和增加气道微血管渗透性等作用。研究表明COPD患者的痰液、支气管肺泡灌洗液中LTB4水平较正常人明显增高，认为LTB4参与了中性粒细胞在呼吸道募集和活化，参与了COPD的炎症过程[8]，并与COPD的严重度分级呈正相关[9]。俞小卫等[10]发现COPD急性发作期血清中半胱氨酰白三烯受体(CysLTs)明显升高，说明CysLTs参与了COPD的发生、发展。CysLTs的活性作用需通过特异的白三烯受体完成。孟鲁司特为特异性白三烯受体拮抗剂，可竞争性阻断白三烯等与其受体结合，进而阻断白三烯生物学活性，减轻COPD患者气道炎症。孟鲁司特可以阻止白细胞与内皮细胞的黏附，减少炎性递质、各种蛋白酶及氧自由基产生[12]。

3 肿瘤坏死因子(TNF-a)

TNF-a属多肽类激素，由活化的单核-巨噬细胞产生，可激活中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等促进炎症颗粒释放、炎症细胞的合成及释放炎性介质。在COPD炎症反应中可诱导内皮细胞表达黏附因子，从而介导白细胞黏附于血管内皮细胞，导致白细胞在炎症部位聚集。研究证实，COPD患者痰液、血液及支气管肺泡灌洗液中TNF-a水平明显升高，TNF-a通过刺激坏死因子-κB(NF-κB)DNA的结合活性，诱导患者气道平滑肌细胞IL-6释放。体外培养转染腺病毒的人气道上皮细胞发现TNF-a可诱导NF-κB结合于寡核苷酸，进而IL-8及细胞间黏附分子1(ICAM-1)mRNA转录增加[13]。TNF-a抑制剂的使用现成为一个热点。研究表明[14]COPD患者血清及诱导痰中TNF-a水平与病情成正比，该因子可作为COPD患者病情预测及指导预后的指标。

4 白介素-8(IL-8)

IL-8是细胞趋化因子家族中主要组成成分，主要由单核-巨噬细胞产生，其主要生物活性是吸引和激活中性粒细胞。COPD气道壁炎症细胞主要是CD8+淋巴细胞，而外周血中CD4+淋巴细胞和CD8+淋巴细胞是是IL-18的主要来源。IL-8可诱导中性粒细胞形态改变、趋化，促进其脱颗粒，溶酶体酶释放，产生呼吸爆发(respiratory burst)。IL-8还能诱导中性粒细胞上调Mac-1抗原(CDllb/CDl8)的表达，促进中性粒细胞黏附到内皮细胞和内皮细胞下的基质蛋白[16]。研究发现[17]，COPD急性发作期痰上清液中的IL-8水平明显升高，而COPD稳定期痰上清液中的IL-8水平仍显著高于对照组。贺丽雅等[19]研究发现痰液中和血清中 IL-8、IL-1β、TNF-α水平高低与 FEV1.0/FVC%呈显著负相关。DouradoVZ等[21]也发现COPD急性发作期和缓解期诱导痰及血清中IL-8、IL-1β、TNF-α的表达水平仍较健康对照组明显升高，这表明COPD患者中存在系统性炎症反应。

5 核因子(NF)-κB

NF-κB是近年发现的与多种炎性因子调控有关的转录因子，是普遍存在于细胞浆中的一种快反应转录因子。NF-κB是一分布和作用都很广泛的核转录因子，气道中NF-κB可以促进许多炎症蛋白的表达如:IL-1A、IL-5、IL-8、TNF-α[23]、iNOS、COX-2、ICAM-1、VCAM-1 和选择素等。故抑制NF-κB的作用可减轻炎症反应，可以将其作为靶目标进行干预治疗。现代研究发现NF-κB的表达水平与COPD气道、肺血管重构切关系密切，鉴于此，NF-κB活化的程度能否作为反映COPD严重程度的标记物已成为现在临床研究热点。

6 降钙素原(PCT)

降钙素原(pmcalcitonin，PCT)是近年来用于检测细菌感染的一个重要诊断指标，也是判断炎症类别的敏感指标[25]。PCT在自身免疫、过敏和病毒感染时一般不会升高，只在细菌感染时才升高明显[26]，因此具有特异诊断价值。目前国内外许多学者将血清PCT作为细菌感染的标志物。PCT是老年AECOPD抗生素选用的合适血清标记物，可于AECOPD患者入院时进行快速检测以协助判断细菌感染的存在与否以指导抗生素治疗，之后再根据细菌学结果进行治疗方案的调整。实验结果表明，PCT指导治疗组使用抗生素的比例低于经验治疗组，而两组患者的预后无显著差别[27]。与稳定期相比，有细菌感染的急性加重期患者血清PCT水平显著升高，而无细菌感染的急性加重期患者血清PCT水平无显著变化，提示 AECOPD患者血清 PCT水平升高与细菌感染有关[28]。

7 瘦素(Leptin)

瘦素是肥胖基因(ob基因)编码、脂肪细胞分泌的一种内源性激素[29]，作用于下丘脑和外周组织的瘦素受体，调节能量平衡、脂肪代谢及体重、增加机体能量消耗及促进脂肪分解。现代研究发现瘦素不但在调节食欲及能量代谢方面发挥作用，而且与机体呼吸功能也有一定关系，感染、肿瘤等引起的食欲减退、恶病质与瘦素生成有关。目前多项研究表明瘦素与 TNF-α、CRP、IL-6关系密切，提示瘦素可能与COPD患者的气道炎症反应有关。

在COPD急性加重期，受到TNF-α系统调节，瘦素、TNF-α水平升高伴随全身各系统代谢紊乱、失衡，使得COPD患者的蛋白质-热量营养不良，导致反复感染难以控制。营养状态是独立于肺以外的衡量COPD预后的重要指标，和COPD病死率密切相关。瘦素与患者的营养状态存在一定联系，可作为急性加重期的炎性标志物，因此该指标对判断病程严重程度和预后有重要作用。

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