益气养阴法与抗肺癌血管生成探析

山广志

(宁波市中医院肿瘤科,浙江宁波 315100)

肺癌是目前发病率和死亡率增长最快的疾病,由于其生物学行为复杂,使得 70%～80%的患者就诊时失去了手术机会[1],临床上多采用综合疗法,但因耐受性、耐药性及毒性反应等因素的存在,其疗效已渐近平台,手术、放疗和化疗等综合治疗效果仍不理想,因此,迫切需要探索新的方法以提高肺癌的治疗水平。本文拟从养阴益气法浅析其与抗肺癌血管生成的相关性。

1 预防相关性

抗血管生成疗法通过抑制肿瘤组织内新生血管的生长,一方面达到提前预防的作用,使新生肿瘤细胞的数目减少,速度减缓;另一方面可以阻碍肿瘤细胞的血液及营养等供应,从而使存在的肿瘤细胞处于“休眠”状态,进而使其“饥饿”死亡。抗肺癌血管生成对阻碍肿瘤持续生长、预防浸润和转移有积极的作用,同时体现了中医学“未病先防,既病防变”思想。《素问·四气调神大论》曰:“圣人不治已病,治未病,不治已乱,治未乱。”笔者在临床中发现:气虚、阴虚之人容易发生肺癌。在肺癌发病的早期,虽无阴虚或气阴两虚的症候表现,但治疗上应及早加入益气养阴之品,预防肺癌向气阴两虚证演变,调整患者的机体抵抗力,从而达到阻断肺癌症候的演变,延长疾病发展进程的目的。中医学认为,肺为娇脏,位居华盖,喜润恶燥,肺体受病,气阴分先伤,常见气阴不足之候,故益气养阴法是肺系疾病的基本大法,同时也是中医药临床治疗肺癌的基本大法,并且始终贯穿治疗全程,是目前治疗的重点[4]。

2 时间相关性

临床研究显示,大多肿瘤的临床前时间需要 8～20年,具有空间和时间上的时序性和逐进性[5],揭示了肿瘤是一种慢性疾病。伴随新生血管的生成,肿瘤的生成是一个动态的连续过程:一定状态下,周围血管通过芽生方式生成新血管并进入肿瘤组织;肿瘤细胞产生肿瘤血管生长因子能触发肿瘤血管生成;肿瘤血管在细胞组成、组织结构及功能特点上与正常血管有明显差异。肿瘤新生血管生成过程与肿瘤发展具有相似性,《灵枢·刺节真邪》云:“虚邪之入于深也深,寒与热相搏,久留而内着……邪气居其间而不反,发于筋溜。”《普济方》曰:“夫虚劳癥瘕者,皆由久寒积滞。”邪气入内,壅滞不去,阻于胸中。肺气贲郁,宣降失常,气机不畅,久而久之气血津液代谢失调,破坏了机体内环境的稳定性,为肿瘤的发生提供了机会。随着肺癌的发生、发展和恶化,体内的阴液被严重消耗,临床多表现为气阴两虚型,症见:咳嗽声低,痰少不易咳,低热或潮热,舌红苔少,脉虚大或虚数。

3 环境相关性

大于1～2 mm3(106个细胞)肿瘤的生长需要足够的血供,直径 100～200μm的肿瘤团才离开宿主血管,通过扩散得到它自己的营养和氧供。足够血供对肿瘤的生长起着决定性的作用,缺氧是一个重要的诱发血管生成因素。血液黏度增高常导致循环中血流速度减慢,氧的运输减少,造成循环性缺氧及肿瘤组织局部低氧,血液这种高黏滞状态与中医学的“瘀证”相通,《灵枢·百病始生》曰:“温气不行,凝血蕴裹而不散,津液涩渗,着而不去,而积皆成矣。”《温病调辨》曰:“善治血者,不求之有形之血,而求之无形之气。”《素问·平人气象论》曰:“人一呼脉再动,一吸脉亦再动。”肺朝百脉,肺气的推动和调节有助于血液正常运行和脉道的通利。《读医随笔·卷三》曰:“夫血尤舟也,津液水也。”津液耗损导致血行瘀滞不畅,古有“津血同源”之说,津液有调节血液浓度的双向作用,当血液浓度升高时,津液就渗入脉中稀释血液,降低浓度。益气养阴法有助于预防和改善血液的高黏度,从而纠正肿瘤微环境缺氧的状态,影响肿瘤血管的生成。

4 免疫相关性

伴随新生血管的形成,肿瘤及间质分泌的促血管生长因子抑制细胞因子分泌,抑制免疫细胞的增殖,尤其是抑制了树突状细胞的分化与成熟,使T细胞对凋亡敏感性增高,诱导T细胞凋亡,从而启动宿主的免疫抑制,最终导致肿瘤微环境中免疫监视机制的失衡或无能,实现肿瘤免疫逃逸。因此,推断免疫功能的低下与肿瘤细胞实现免疫逃逸成正相关。《医宗必读》曰:“积之成也,正气不足,而后邪气踞之。”《素问·五藏生成篇》曰:“诸气者皆属于肺。”《灵枢·五味》曰:“其大气之搏而不行者,积于胸中,命曰气海。”《素问·通评虚实论篇》曰:“气虚者肺虚也。”肺癌是全身性疾病的一个局部表现,常因虚而致病。肺主一身之气,体现于后天之气中宗气的生成,由肺吸入的自然界清气与脾胃运化的谷气结合生成;肺主呼吸之气,肺吐浊纳清的呼吸功能是人生命活动的根本条件。因此,肺癌患者升降失司,极易致全身之气虚。《素问·阴阳应象大论》曰:“热胜则肿,燥胜则干。”肺为清虚之脏,喜清润恶燥,居五脏之华盖,直接与自然之气相通,易受燥邪与炎上的火邪侵袭,灼伤肺叶,肺津亏耗。肿瘤微环境中免疫抑制与肺癌气阴两虚有内在的联系。

5 实验研究

近年来,养阴益气单药有效成分或成方抑制肿瘤血管生成研究非常活跃,具有明显的广度和深度。单药研究举例[6]:某些中药或有效成分如云芝多糖、香菇多糖、虫草多糖以及柴胡、当归、川白芍、桂枝等,均有良好的诱生肿瘤坏死因子、提高 TNF活性效应;黄芪、当归、党参、芍药、猪苓多糖等皆可诱生TNF,肿瘤内的新生血管是TNF的攻击目标。TNF在早期增高血管内皮细胞的凝血活性,而后造成内皮细胞损伤,进一步加重局部循环障碍。TNF还能抑制肿瘤诱导的毛细血管内皮迁移,阻碍肿瘤内血管生成。成方研究举例[7]:养阴清肺口服液能使治疗组血清血管内皮生长因子(VEGF)蛋白表达明显减少,说明抑制VEGF可能是其作用机制之一。孙静[8]观察益气养阴解毒方对非小细胞肺癌患者血清VEGF及免疫功能的影响,结果显示:益气养阴方对肿瘤诱导鸡胚尿囊膜血管生成有明显抑制作用,通过降低VEGF和细胞基质金属蛋白酶的表达而达到抑制肿瘤血管生成。曹海青等[9]观察了益气养阴中药对气阴两虚型中晚期非小细胞肺癌血清VEGF的影响,结果显示:益气养阴中药联合化疗可抑制血清VEGF表达水平。VEGF是肿瘤诱导产生新生血管最主要的细胞因子,以旁分泌方式特异地作用于血管内皮细胞,促使血管内皮细胞分裂、增殖、迁移,诱导新生血管的生成。

6 讨 论

肿瘤新生血管为肿瘤的生长提供营养并及时清除肿瘤代谢废物,它是肿瘤生长、进展和转移进程中必需的一个病理生理过程,对肿瘤的生长扩张至关重要,抑制血管生成成为控制肿瘤生长的一种重要的治疗方法[2]。肿瘤血管生成是多环节、多因素共同参与调节的复杂过程,包括肿瘤组织释放血管生成刺激因子、血管周围细胞外基质重塑及基膜降解、内皮细胞增殖迁移。针对血管生成不同环节,通过作用不同靶点而抑制肿瘤血管生成的疗法已在肺癌临床应用中初显成效。随着循证中医药的不断普及,以及现代医学的不断发展,中医药的治疗价值不仅在生物反应调节剂中被认可,在肿瘤转移、复发机制的调控、肿瘤微环境的调节以及晚期症候的改善中也起到很大的作用,其中以益气养阴法为主的肺癌中医治疗是非常值得提倡。2009年,国际中医药肿瘤大会提到:气阴两虚是肺癌最基本的病理特征。有实验研究[3]表明:针对肺癌气阴两虚的基本病机特征,通过中医益气、养阴、解毒等综合方法的运用,可能达到一定抑制肿瘤血管生成的作用。益气养阴法抗肺癌血管生成的提出丰富了中医药抗肿瘤作用机制的研究广度;结合其抗肿瘤作用在临床运用中实用性强、全方位、多层次、多靶点的特点,又为中医药筛选抗肿瘤药物及其作用机制的研究提供新思路,同时也初步从中医角度讨论养阴益气法抗肺癌血管生成的理论基础,开辟了新的中西医结合的思维方式。

[1]陈龙邦,刘福坤.循证肿瘤治疗学[M].郑州:河南医科大学出版社,2004.

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[3]高文仓,谢长生,吴良村,等.养阴清热方抑制小鼠Lewis瘤肺转移的实验研究[J].大连大学学报,2007,28(3): 69-71.

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[5]Rapheal E,Pollock.UICC临床肿瘤学手册[M].孙燕,汤钊猷,译.北京:人民卫生出版社,2006.

[6]陈信义,徐力,张燕明,等.恶性肿瘤新生血管研究进展[J].癌症进展杂志,2005,3(6):528-531.

[7]朱世杰,李佩文,贾立群,等.养阴清肺方治疗肺癌的机制研究[J].北京中医药大学学报,2004,27(2):64-67.

[8]孙静.益气养阴方抗肿瘤诱导 CAM血管生成及分子机制的研究[J].中医药信息,2009,26(5):118-121.

[9]曹海青,李艳红,施志明,等.益气养阴方对非小细胞肺癌患者血管内皮生长因子的影响[J].中国中西医结合杂志,2006,26(8):727.