姜黄素的研究进展及其抗肿瘤作用概况

冯为 胡林峰

姜黄作为中药最早记载于《唐本草》，距今有1300多年的历史。姜黄素(Curcumin)是从姜黄的根茎中提取出来的一种脂溶性酚类色素，是一种天然的食品添加剂，是姜黄发挥作用的主要活性成分，具有破血行气、通经止痛的功能。姜黄素几乎不溶于水，受可见光紫外线影响易发生光降解。经过多年的研究发现姜黄素具有多种药理活性，如:抗炎、抗氧化、抗诱变、抗凝、降血脂、抗动脉硬化等，尤其对肿瘤细胞有明确的抗肿瘤作用。笔者就姜黄素及其抗肿瘤作用作一概述。

1 姜黄素的理化特征

姜黄素分子式为C21H20O6，分子量368.37，密度0.93，熔点183℃，折射率1.4155-1.4175。主链为不饱和脂族及芳香族基团，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯和碱液中，不溶于水，微溶于苯和乙醚。碱性条件呈红褐色，酸性条件呈浅黄色，可与金属离子，尤其与铁离子形成螯合物或受氧化而导致变色。耐还原性、着色力强，对蛋白质着色较好。是一种光敏性很强的物质，需避光保存，在425nm波长附近有最大吸收峰。姜黄素在高温或强酸、强碱环境中稳定性较差;蔗糖、麦芽糖、Zn2+、Fe2+、Fe3+对姜黄素有增色作用;苯甲酸钠、柠檬酸、酒石酸、Cu2+可使姜黄素褪色;维生素C、Na+、K+、Mg2+对姜黄素无明显影响［1］。

2 姜黄素的代谢

姜黄素的血药浓度低，生物利用度不高，口服后约有89%以原形随粪便排出体外，16%随尿液排出体外，可能与其吸收、代谢有关。姜黄素在小肠吸收时有生物转化(与葡萄糖醛酸，硫酸结合，还原为四氢姜黄素和六氢姜黄素)，但结合和还原的比例还不明确［2］。在肝中也有姜黄素结合或还原产物。刘安昌等研究［3］发现姜黄素在大鼠体内主要先还原为姜黄素还原物，经进一步代谢与葡萄糖醛酸结合。

3 姜黄素的抗肿瘤作用

3.1 抗氧化作用 细胞的氧化反应及状态在肿瘤的发展过程中起重要的作用。肿瘤基因启动子能使细胞产生过多的被激活的氧或者使细胞缺乏清除氧的能力，氧造成的DNA分子的氧化损伤是产生突变和癌的始发原因。姜黄素的酚性羟基可以捕获或清除自由基。多项研究报道姜黄素不仅能抑制超氧阴离子、过氧化氢、一氧化氮等多种自由基的产生，而且有很强的清除能力，能抑制过氧化氢等自由基对机体多种组织、细胞的损伤，从而减低肿瘤的发生。

Ligeret等［4］报道，姜黄素可以通过增加线粒体膜的通透性来诱导肿瘤细胞的凋亡。其分子机制为，姜黄素还原线粒体膜上的Fe3+为Fe2+，诱导羟基(HO-)的产生及氧化硫醇基，促进通透性转换孔(Permeability transiti on pore，PTP)的开放，使线粒体膜的通透性增加。

3.2 促进细胞凋亡 近年研究成果表明，细胞周期的失控在肿瘤发病中处于极其重要的环节。正常细胞周期由G1→S→G2→M的顺序进程有赖细胞周期蛋白依赖性激酶复合物特异性信号传递。在细胞周期由G1进入S，存在G1/S阻滞点，由于各种原因发生G1阻滞的细胞既可通过修复受损基因组、超过阻滞点、继续发育，完成增殖周期，也能及时启动凋亡系统，清除受损细胞。若G1/S阻滞点这一调控功能丧失，则使携带受损基因组的细胞不发生G1阻滞，从而导致细胞增殖失控，进而最终形成肿瘤。Woo等认为，姜黄素对人类肾癌细胞(Caki)具有细胞毒作用，他们用Western印记和DNA裂解分析发现，姜黄素可以灭活Akt相关的细胞存活通路，直接释放细胞色素C，细胞色素C能够激活Caspase-3，从而诱导细胞的凋亡。

3.3 抑制肿瘤细胞生长和转移 Holy等［5］研究发现，姜黄素能够改变前列腺癌细胞中微丝的结构和功能，从而抑制肿瘤细胞的运动和转移。

3.4 阻断肿瘤细胞的信号传导通路 姜黄素可以通过调控多种信号传导通路来达到抗肿瘤的目的。许多研究已经证实肿瘤的发生机制与调节转录因子AP-1和NF-κB有关，姜黄素可以抑制AP-1和NF-κB的活性。Park等［6］报道，姜黄素抑制DNA-Jun-Fos复合体的形成，在体内实验中经电泳迁移率变动分析(EMSA)发现，姜黄素是通过抑制DNA-Jun-Fos复合体的形成来抑制AP-1的转录活性的。

3.5 调节钙离子 姜黄素作为蛋白激酶C(PKC)的一种抑制剂早已被证明。Mahmmoud［7］进一步研究发现，姜黄素对PKC作用的机制为姜黄素同Ca2+竞争PKC的调节区域位点，即低浓度Ca2+时姜黄素抑制PKC活性，高浓度Ca2+时姜黄素刺激PKC活性。

3.6 抑制肿瘤血管生成 沃兴德等［8］将含总姜黄素85%的姜黄提取物，通过灌胃和腹腔注射两种方法对姜黄素和总姜黄素对小鼠肉瘤抑瘤作用进行观察。结果发现姜黄素及其衍生物对牛主动脉平滑肌、人脐静脉内皮细胞ECV-304和人胃癌细胞SGC-7901增殖有不同程度的抑制作用，对内皮细胞的抑制率明显大于对肿瘤细胞和平滑肌细胞的抑制率，姜黄素及其衍生物能显著抑制牛血清培养基中人脐静脉内皮细胞ECV-304的迁移，其迁移抑制程度随浓度增加而增加，提示姜黄素及其衍生物具有抑制内皮细胞迁移和特异性地抑制内皮细胞增殖作用，能够起到抑制血管生成的作用。

姜黄素作为一种从天然植物中提取的中药，具有毒性低、价格低廉等优点。姜黄素的抗肿瘤效果确切，研究发现姜黄素有多种作用途径，以肿瘤病理过程中的多个环节为作用靶点，各个途径之间又存在着直接或间接的复杂联系，单独或协同发挥作用。姜黄素的深入研究可以为临床用药提供客观、全面的指导。相信，随着人们对姜黄素抗肿瘤作用机制的不断深入探索和认识，姜黄素有望应用于人类的癌症治疗及化学预防，从而造福于人类。

4 展望

中药的抗肿瘤作用越来越得到国际社会的承认，它的新进展很多，而且作用机制还有很多有待于去发现、探索。在已发现的抗肿瘤药物中，中药具有作用机制和化学结构独特、时间持久、多靶点、多途径、抗肿瘤谱广、毒副作用轻等优点，具有多方向、多途径、交叉发挥抗肿瘤作用等特点，对于提高肿瘤患者的治疗成功率及改善肿瘤患者的生存质量、延长生命方面都有显著疗效。中药诱导肿瘤细胞凋亡是近年来国内外研究的热点之一，这些研究一方面可以揭示中药抗肿瘤的作用和机制，进而寻找到新的更有效的抗肿瘤药，提高恶性肿瘤的治愈率;另一方面也可以进一步提示肿瘤的发生与发展的机制，进而更有效地控制恶性肿瘤的发病率。然而，目前对中药抗肿瘤作用研究得还不够具体，对机制的阐明也欠深刻，应用范围还不明确，虽然对中药及复方抗肿瘤作用在分子生物学水平上进行了广泛的研究，但应该有计划、有目的的与手术治疗、放疗、化疗相结合，以期减少不良反应，提高远期疗效，使中药及复方对肿瘤的预防和治疗的某些方面发挥其独特的优势。总之，中药对肿瘤的治疗具有巨大的潜力和不可替代的优势，随着现代免疫学和分子生物学技术的发展，中药抗肿瘤的作用机制会被进一步揭示，我们应该积极采用国内外最有效的方法加深中药抗肿瘤机制的基础和临床研究，为中医药抗肿瘤研究创造更可喜的成绩。

［1］齐莉莉，王进波.单体姜黄素稳定性的研究.食品工业科技，2007，28(1):181-182.

［2］王旗，王夔.姜黄素的代谢研究.中国药理学通报，2003，19(10):1097-101.

［3］刘安昌，娄红祥，赵丽霞.姜黄素在大鼠体内的代谢研究.上海中医药杂志，2008，42(8):74-77.

［4］Ligeret H，Barthelemy S，Zini R，et al.Effect of curcumin and curcumin derivatives on mitochondrial permeability transition pore.Free Radic Biol Med，2004，36(7):919-929.

［5］Holy J.Curcumin inhibits cellmotility and alters microfilament organization and function in prostate cancer cells.J Cell Moti Cytoskeleton，2004，58(4):253-268.

［6］Park CH，Lee GH，Yang CH.Curcumin derivatives inhibit the formation of Jun-Fos-DNA complex independently of their conserved cysteine residues.J Biochem Mol Biol，2005，38(4):474-480.

［7］YA Mahmmoud.Modulation of protein kinase C by curcumin;inhibition and activation switched by calcium ions.British Journal of Pharmacology，2007，150:200-208.

［8］沃兴德，丁志山，等.姜黄素及其衍生物抑制肿瘤作用的实验研究.浙江中医学院学报，2005，29(2):53-61.