治疗药物监测与药物基因组学

鲍红荣，赵志刚

(1.浙江省临安市人民医院临床药学室，浙江 临安 311300; 2.首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050)

治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)是近20年来形成的一个较新的临床药学分支[1]，目的是为了提高药物疗效、减少药品不良反应、做到个体化给药、达到合理用药的目的，对治疗窗窄、毒性大的某些药物，或有某些特殊疾患的患者实施血药浓度监测。由于临床实践中发现许多问题用血药浓度无法解释，因此，近几年有了遗传药理学、药物基因组学、基因多态性等研究，并且发展迅猛。

1 治疗药物监测

1.1 临床意义

治疗药物监测是临床药学工作的一项重要内容，也是药物治疗学的重要内容。药物治疗的效果因人而异，而不良反应的发生也因人而异。有许多因素可以影响患者对药物的反应，内在因素如年龄、性别、种族/民族、体重、心理状态、疾病、脏器功能，以及其他生理学变化，如妊娠、哺乳等;外源性因素如吸烟、饮食、并用药物、环境污染等。治疗药物监测正是基于这些原因应运而生，其目的就是为实现临床用药方案个体化。治疗药物监测以药物代谢学原理为指导，用快速灵敏的检测技术，分析测定药物在血液或其他体液中的浓度，设计或调整给药方案，保证合理用药，提高药物疗效，避免或减少药物不良反应，并为因药物过量导致的中毒诊断和处理提供有价值的实验室依据[2－3]。

1.2 局限性

治疗药物监测只适应血药浓度与药物效应之间定量关系相一致的药物，而且应正确掌握采血时间。临床上还会出现诊断相同、一般情况类似、用药相同且血药浓度都在有效范围内，但疗效却相差甚远的情况。有些患者的血药浓度同样都处于中毒浓度，仅有部分患者出现了不良反应甚至是严重的不良反应，而其他患者却未表现出任何异常;也有患者虽处于有效血药浓度以下的用药状况，但仍显示出良好的药物控制状态[4－6]。再如，不同患者使用抗凝血药物华法林的剂量可以相差20倍，而治疗帕金森病的药物左旋多巴的剂量可相差60倍。这些现象用常规的治疗药物监测无法解释。

近代研究发现，基因多态性才是药物治疗效果因人而异的最重要因素。由变异基因编码的各种生物标记物(biomark)、药物代谢酶(简称药酶)、转运体、受体、离子通道等的多态变异性，如基因DNA序列的变异，可使其编码的药酶活性增加、降低或缺失，从而导致药物治疗效果的差异。由此，遗传药理学、药物基因组学等学科得到了快速发展，基因多态性导致个体差异在不断进行的实验中更进一步得到证实。

2 药物基因组学

2.1 概念

美国食品药品管理局(FDA)2006年发表的《药物基因组学的命名》，对药物基因组学(pharmacogenomics，PGx)的定义是“研究DNA和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学”。药物基因组学是研究基因序列多态性与药物效应多样性之间的关系，即研究基因本身及其突变体与药物效应相互关系的一门科学，或者说研究遗传因素(基因型)与药物反应相互关系的一门学科，是以提高药物的疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应，并由此开发新的药物和用药方法的科学[7－8]。其宗旨同样是实现个体化用药，以求获得最佳疗效和最少不良反应。

2.2 现实意义

2008年第68届国际药学联合会(FIP)向全球药学工作者发出了《全球医院药学大会共识》，其核心是重申医院药师的共同目标或责任，就是通过合理、安全、有效、适当及经济的用药，来优化患者的治疗效果，即从20世纪的“千人一药一量”，迈向21世纪的“量体裁衣”个体化用药。具体要求做到5个正确:正确的患者、正确的药品、正确的剂量、正确的途径、正确的时间。药物基因组学的现实意义就在于保障药物的合理、安全、有效使用，另外还可用于药物的开发，可缩短开发时间，减少开发费用[9]。

个体差异是药品不良反应及不同疗效产生的重要影响因素。随着人类基因图谱描绘的完成及遗传药理学、药物基因组学等学科的快速发展，基因多态性导致的个体差异逐步得到证实。药物基因组学可以帮助人们更好地认识药物与机体之间的相互作用，这将有助于提高疗效、防止药物不良反应。只要单基因变异的发生率大于1%，即称为遗传多态性。药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出来的，而遗传多态性是造成人与人之间药物反应个体差异的本质原因。

遗传多态性的表现之一是药物代谢酶的多态性。根据药酶的变异可将其分为4型:正常代谢型，亦称快代谢型(EM)，约占人群的75% ～85%;慢代谢型(PM)，约占人群的5% ～10%;中间代谢型(IM)，约占人群的30% ～50%;超速代谢型(UM)，约占人群的5%～10%。同一推荐治疗剂量只适用于占人群大多数的EM患者，但是对UM患者却无效，而对PM患者则易发生中毒[10]。这就解释了同等剂量的药物或同样的血药浓度，疗效或不良反应却截然不同的现象。最典型的例子就是，结核病患者对一些治疗结核病的药物如异烟肼的反应不一样，这种药物反应的差异是由于编码N－乙酰转移酶(NAT－1和NAT－2)的基因差异所致，NAT－2等位基因会造成“慢乙酰化”的表型，以致机体对异烟肼等抗结核药物的代谢缓慢，使药物分子在体内停留的时间延长，因而清除药物毒副反应的速率也降低，会使患者发生肢端疼痛、麻刺、虚弱等不良反应;而对N－乙酰转移酶活性较高的“快乙酰化”患者，因能快速将异烟肼转化，则不会发生这些毒副反应。其他如给予硫嘌呤S－甲基转移酶(TPMT)遗传性缺乏的患者使用标准剂量的6－巯基嘌呤(6－MP)，会出现严重甚至致命的血液系统毒性，而比标准剂量低10～15倍的6－MP可成功治疗这些患者[11]。在正常情况下，抗抑郁者nortriptyline的给药剂量为75～150 mg，而PM型者能承受的剂量为10～20 mg，UM型者则至少需要500 mg的剂量[12]。研究还发现，酒精性肝病的形成与发展与酒精代谢关键酶的基因多态性也有着密切的关联[13]，等等。

2.3 发展现状

1997年6月，Abbott和Genenset两大制药公司共同发起了药物基因组计划，Abbotgenenset Alliance的诞生，标志着药物基因组学时代的到来[14]。这一研究领域近年倍受关注，目前，药物基因组学知识已越来越多地应用于临床合理化用药上。如在高血压药物治疗中，刘晶晶等[15]指出，已发现的原发性高血压相关基因已超过70个，不同基因可导致对高血压药物不同的疗效。胡祥鹏等[16]在中国人群中研究发现，CYP2C19的基因多态性对奥美拉唑药动学和药效学有明显影响，具有很高的临床指导意义。其他如细胞色素P450酶系列(CYP)、乙醛脱氢酶(ALDH)、P－糖蛋白(编码基因为ABCB1)、巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)、载脂蛋白(Apo E)、血管紧张素转化酶(ACE)、β1受体、血管紧张素受体1(AT1)等都具有基因多态性。尤其是CYP450氧化酶，是人体中药物代谢的主要酶系统，在人的肝脏中就有20多个CYP450亚家族。目前已发现CYP450氧化酶基因的遗传多态性具有明显的种族差异，对药物的代谢、疗效及安全性会产生一定的甚至是较大的影响[17]。基因多态性，是药物基因组学的基础和重要研究内容，主要包括药物代谢酶、药物转运蛋白、药物作用靶点等基因多态性。药物代谢酶多态性是由于同一基因位点上具有多个等位基因引起的，决定着表型多态性和药物代谢酶的活性，并呈显著的基因剂量－效应关系，从而造成不同人体间药物代谢反应的差异，是药物产生毒副作用、药效降低或丧失的主要原因之一。转运蛋白在药物的吸收、分布、转运、排泄等方面起重要作用，其变异对药物吸收和消除具有重要影响。大多数药物与其特异性靶蛋白相互作用后产生效应，药物作用靶点的基因多态性靶蛋白对特定药物有不同亲和力，导致药物疗效的不同。其次，药物效应基因所编码的酶、受体、离子通道及基因本身作为药物作用的靶，也是药物基因组学研究的关键所在，是确定药物如何产生疗效、疾病亚型分类的依据、药物毒副作用的基础。这些基因大致上可分为3类:第l类基因编码一系列肝脏酶，与药物的代谢有关，被称为细胞色素P或CYP酶;第2类基因是和疾病本身联系的，很明显，这一组遗传成分引起了疾病，而这些疾病的分类似乎逐步增加;第3类基因表达的产物蛋白质，既不和疾病本身相关，也不和药物代谢相关，而是在患者服药过程中引起副作用[18]。涉及到的相关药物包括抗高血压药、抗抑郁药、抗精神病药、非甾体抗炎药、抗肿瘤药、抗凝药、调脂药、免疫抑制剂、质子泵抑制剂等。

FDA根据目前收集的资料，确定并要求企业在说明书中添加有关药物基因组学与药物相互作用信息的药物已有数10种，主要是:硫唑嘌呤和6－巯嘌呤、华法林、卡马西平、托莫西汀、伊立替康、苯妥英、伏立康唑、他莫昔芬及可待因(哺乳期妇女)等。

目前也正在进行由各种常见人类染色体的基因差异与药物反应一一对应的研究，以最终实现用“基因芯片”决定最适合患者的药品与剂量，从而结束单一处方的时代[19]。当药物推向市场时，可配上一个鉴定基因的试剂盒，患者用药前先进行基因变异分析，根据此基因的多态性选择合适的药物，从而增加首剂处方的有效性，减少患者就诊次数及无效处方，避免毒副反应，还可节约医疗费用。

3 治疗药物监测与药物基因组学相结合

合理用药的核心是个体化给药，目前主要的方法是测定体液中的药物浓度，计算药代动力学参数，设计个体化给药方案。这一方法对于血药浓度与药效一致的药物是可行的，但若诊断、一般状况、治疗药物、血药浓度相同而疗效有差异时，用传统的药代动力学机制无法解释。如何实现个体化给药，目前尚无可靠方法，这时可考虑与药物作用相关的位点(如受体等)是否发生了变异。这种变异可能发生在基因水平，或发生在转录、翻译等水平。通过药物基因组学对患者做基因检测，就可以区别不同人群的基因差异，达到真正的“用药个体化”，从而使患者得到最佳治疗效果。通过药物基因组学研究，明确基因的变异，可以确定患者服用某种药品是否安全、有效。当然，首先可通过对患者的药物应答基因的检测开出“基因合适”的药方，即“基因处方”，以使患者得到最佳的治疗效果，从而达到真正“用药个体化”的目的，也就是根据个体与药物治疗相关的代谢酶、转运体和受体的遗传变异，制订不同给药方案，实现个体化药物治疗。

通过药物基因组学研究实现临床个体化药物治疗，是治疗药物浓度监测的进一步延伸和充实，目的在于更好地发展和完善“合理用药”这个中心主题[20]。药物基因组学应用到临床合理用药，弥补了以往只根据血药浓度进行个体化给药的不足，也为以前无法解释的药效学现象找到了答案，为临床个体化给药开辟了一条新的途径[21]。将来的临床药物治疗模式应以遗传药理学、药物基因组学为导向，结合血药浓度监测，来指导特定药物对特定患者的合理使用。个体化药物治疗，不仅能对某一特定患者给予最好的药物，而且可在治疗开始就给予最有效和最安全的药物剂量，以提高疗效、缩短病程、减少毒副反应、降低治疗成本，真正实现“物美价廉”[22]的药物经济学所追求的目标。

专家们预测，在21世纪，人人持有“基因身份证”已为期不远了，其中会详细记录人们的遗传信息和基因缺陷，预测将来可能会患上哪些疾病以及如何防治等。无论是去医院还是在互联网上就诊，经过一系列的检查，确诊为某一种疾病时，只要把“基因身份证”插入电脑，同时输入疾病和检查的相关信息，电脑就会提示该选择什么药物、什么剂型以及使用的最佳剂量和注意事项，既快捷又准确。以药物基因组学的原理为特定人群设计给药方案，真正让患者用药安全、合理、有效、经济。

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