氯霉素滴眼液有关物质不合格的原因分析

(河南省濮阳市食品药品检验所，河南 濮阳 457000)

有关物质在化学药物制剂中比较多，如合成过程中结构不明确的中间体、未除尽的杂质及特殊辅料中的杂质等，但只要不超过一定的限度，就不会影响药物的安全性、稳定性、有效性。笔者现就氯霉素滴眼液有关物质不合格的原因进行了分析，仅供参考。

1 氯霉素滴眼液的有关物质

抗生素药品氯霉素滴眼液的有关物质是氯霉素二醇物和对硝基苯甲醛，中国药典规定控制其限度[1]。笔者在检验工作中发现，主要不合格项目为氯霉素二醇物限度超标。在药典中，氯霉素原料虽规定须检查氯霉素二醇物，但由于生产单位在购买原料时氯霉素二醇物可能就已接近高限，所制的成品在市场上流通就很容易出现不合格现象。

氯霉素滴眼液广泛应用于临床，可有效防治眼部细菌感染。氯霉素化学性质不稳定，在生产和贮存过程中易产生水解物2－氨基－1－(4－硝基苯)－1，3－丙二醇(氯霉素二醇物)，影响抗菌活性。由于氯霉素二醇物最大紫外吸收波长与氯霉素很接近，故不能用紫外分光光度法评价其质量。应先采用高效液相色谱(HPLC)法测定氯霉素滴眼液的含量，并筛选出稳定性符合中国药典要求的处方工艺，为制剂的改进提供依据。另外，由于氯霉素溶液剂不稳定，加之市场流通过程中很难保证贮存条件，从而使其常常在有效期内出现不合格的问题，故迫切需要找到一种在室温条件下稳定的氯霉素滴眼液，保证其在有效期内符合中国药典标准。

2 影响氯霉素滴眼液稳定性的主要因素

2.1 pH

[2]对氯霉素滴眼液进行破坏性试验。结果表明，氯霉素在酸性环境中稳定，煮沸也不见分解;在碱性环境中稳定性极差，尤其是在强碱性环境下，氯霉素的含量仅为标示量的3.34%。

2.2 温度[2]

将于(25±2)℃放置1年的氯霉素滴眼液置紫外分光光度计上扫描，发现最大吸收波长由278 nm移至274 nm，说明有新物质生成，分解产物浓度增大。于(25±2)℃及(6±2)℃条件下贮存的0.25%氯霉素滴眼液的含量测定结果表明，氯霉素滴眼液应放在冰箱中冷藏保存，效期为1年。

2.3 加速试验和长期试验[3]

将按文献[4]方法制得的氯霉素滴眼液分成两组，分别放置于40℃和25℃的恒温恒湿培养箱中，避光保存，采用高效液相色谱法测定氯霉素滴眼液中氯霉素二醇物的含量，样品中加速试验后氯霉素二醇物的含量增加，表明分解受温度影响。因此，氯霉素滴眼液宜在避光低温下保存。

3 处方工艺改进[3]

在氯霉素滴眼液处方中加入亚硫酸钠和乙二胺四乙酸钠后，氯霉素的稳定性增强。可能是因滴眼液在贮存中会发生氧化反应，且受金属离子催化，故在添加还原剂和螯合剂后，稳定性增强。但该工艺所得产品加速试验90 d后氯霉素二醇物含量仍不符合中国药典规定(≤ 8.0%)。

在氯霉素滴眼液处方中加入1.5%β－环糊精，氯霉素稳定性显著增强。这可能是因β－环糊精具有一疏水性空腔，将氯霉素包合在空腔内，减少了氯霉素与水分子的接触，从而有效减少了氯霉素的分解。滴眼液制备过程中，注射用水煮沸可减少水中含氧量，冷却至60℃以下再加入氯霉素，均可减少制备过程中氯霉素的分解。改进处方工艺的氯霉素滴眼液加速试验90 d后氯霉素二醇物含量符合中国药典规定，稳定性显著增强，有利于提高制剂质量，延长有效期，可使氯霉素滴眼液的贮存期延长2.5倍。

4 结语

为了确保氯霉素滴眼液的有关物质符合要求，首先要把好原料进厂这一关，氯霉素的有关物质应符合要求且限度越低越好;其次，在生产过程中应从氯霉素滴眼液的稳定性出发，改进其生产工艺及处方工艺;最后，应改善贮存条件，建议药品说明书规定其贮藏应遮光、密闭、在冷处保存。

参考文献:

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:化学工业出版社，2005:776.

[2]白 林，徐 红，黄晓舞.氯霉素滴眼液稳定研究[J].解放军药学学报，2003，19(4):264－266.

[3]陈国广，陈振华，李学明，等.氯霉素滴眼液的稳定性及其处方工艺的改进[J].华西药学杂志，2006，21(5):443－445.

[4]屠锡德，张钧寿，朱家壁，等.药剂学[M].第3版.北京:人民卫生出版社，2002:327－333.