雾化吸入妥布霉素联合静脉使用抗生素治疗多重耐药菌肺炎的研究

刘易林 许浩 罗运山

雾化吸入妥布霉素联合静脉使用抗生素治疗多重耐药菌肺炎的研究

刘易林 许浩 罗运山

目的 研究雾化吸入妥布霉素联合静脉使用抗生素治疗多重耐药菌肺炎的作用与副作用。方法 10例多重耐药革兰式阴性杆菌所致肺炎病例进行研究。医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的诊断标准采用临床肺部感染评分法。结果 10例患者的痰培养均为阳性，细菌有鲍曼不动杆菌3例，铜绿假单胞菌3例，肺炎克雷白2例，阴沟肠杆菌2例，均为多重耐药菌。有8例临床治愈，2例好转，临床有效率100%。临床肺部感染评分5～13分，平均8.5分，经治疗后临床肺部感染评分改善，由治疗前的平均8.5分变为4.5分。疗程7～15 d，平均12.3 d。对照组5例，痰培养均为阳性，细菌有鲍曼不动杆菌2例，铜绿假单胞菌2例，肺炎克雷白1例，临床肺部感染评分8～10分，平均8.4分，经治疗后变为6.5分，疗程9～15 d，平均13.5 d。未见明显副作用。结论 雾化吸入妥布霉素治疗多重耐药的G-杆菌肺炎作用明显，临床安全，无明显副作用。

妥布霉素;雾化吸入;肺炎;多重耐药菌

多重耐药菌肺炎治疗困难，患者死亡率高，是ICU医生面临的最棘手的问题之一。本研究拟探讨雾化吸入妥布霉素联合静脉使用抗生素治疗多重耐药菌肺炎的作用与副作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择10例多重耐药的革兰式阴性杆菌所致肺炎病例进行研究。医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的诊断标准采用临床肺部感染评分法(CPIS)。无论是否接受机械通气，患者CPIS＞6分即可诊断为呼吸机相关性肺炎。患者年龄52～83岁，CPIS评分5～13分，采用静脉给予抗生素，加上雾化吸入妥布霉素，妥布霉素300 mg，2次/d，通过小容量雾化器连接呼吸机的呼吸回路的吸气端，距气管插管不超过15 cm，开启氧气气流连接呼吸机的吸气回路支，气流量10 L/min进行雾化。疗程10～14 d。抗生素的起始经验治疗遵照2005年美国胸科协会(ATS)/美国感染病协会(IDSA)制定的医院获得性肺炎和呼吸机相关性肺炎的防治指南。观察患者的体温、精神状况、食欲、痰液量、痰液性状颜色、肺部啰音、血白细胞、胸片、CT片、痰液细菌培养及药敏试验等综合判断肺炎的转归，同时观察有支气管的痉挛、根据药敏试验观察细菌有无耐妥布霉素的发生、有无肾毒性、有无听神经的损害。对照组5例，年龄51～73岁，仅采用全身使用抗生素。从而比较两组患者的肺炎治疗效果及毒副作用发生情况。

1.2 细菌分离鉴定 将痰标本接种到血培养基和巧克力培养基中，置放于35℃CO2培养箱中孵育24 h，按照《临床检验操作规程》第三版的要求分离致病菌，用Simen Microscan Walk-Away 40微生物自动分析仪进行鉴定及药敏MIC测定。判断标准及结果解释参照美国NCCLS(2010)标准。

2 结果

通过观察患者的体温、精神状况、食欲、痰液量、痰液性状颜色、肺部啰音、血白细胞、胸片、CT片、痰液细菌培养及药敏试验等计算患者的肺部感染评分，综合判断肺炎的转归。实验组10例患者中痰培养均为阳性，细菌有鲍曼不动杆菌3例，铜绿假单胞菌3例，肺炎克雷白2例，阴沟肠杆菌2例，均为多重耐药菌。有8例临床治愈，2例好转，临床有效率100%。细菌培养转阴9例，其中1例患者培养仍为鲍曼不动杆菌。疗程7～15 d，平均12.3 d。并发症方面:未见支气管痉挛，体外培养2例耐药，但继续用药仍然有效，未见肾毒性，也无听神经的损害。无支气管的痉挛、无细菌耐妥布霉素的情况发生。临床肺部感染评分5～13分，平均8.5分，由治疗前的平均8.5分变为4.5分。对照组5例，痰培养均为阳性，细菌有鲍曼不动杆菌2例，铜绿假单胞菌2例，肺炎克雷白1例，2例痊愈，2例有效，临床肺部感染评分8～10分，平均8.4分，经治疗后为6.5分，疗程 9～15 d，平均13.5 d。

3 讨论

医院内获得性肺炎(Hospital acquired pneumonia，HAP)和呼吸机相关性肺炎(Ventilator associated pneumonia VAP)是重症医学病房(intensive care unit ICU)内患者死亡的主要原因之一。致病菌多为革兰式阴性杆菌如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希式、肺炎克雷白杆菌。这些细菌耐药发生率高，据中国医院感染调查耐药率在20% ～40%，甚至有全耐药情况发生，严重威胁人类的健康［1］。目前对于多重耐药菌肺炎的治疗策略是根据体外药敏试验选择敏感抗生素及联合治疗，比较有代表性的是使用头孢三代/酶抑制剂联合氨基糖甙类或联合喹诺酮类药静脉全身使用，但是全身使用抗生素在肺组织中的浓度不高，难以杀灭病原菌。相反低浓度的药物容易筛选出耐药菌［2～5］。而且ICU患者病情重，患者多伴有肝肾功能障碍，不能耐受联合用药，否则可能导致肝肾功能的进一步损害。

妥布霉素是一种氨基糖甙类抗生素，对ICU内常见的革兰式阴性杆菌肺炎致病菌如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、大肠埃希式、肺炎克雷白杆菌均有较好的效果。但全身使用毒副作用大，患者往往不能耐受。在美国妥布霉素已被FDA批准用于慢性肺囊性纤维化的雾化吸入治疗。有报道妥布霉素经口雾化最早用于治疗肺慢性囊性纤维化和支气管扩张症。患者肺功能明显改善，住院时间减少，痰液中铜绿假单胞菌的密度明显减少，而未发现明显的肾毒性和耳毒性，也未发现铜绿假单胞菌耐妥布霉素现象。雾化吸入抗生素治疗肺部感染性疾病在过去一段时间已经受到重视，但在进行机械通气的患者中目前尚没有雾化吸入妥布霉素的研究［6］。

本研究收集了10例多重耐药的革兰式阴性杆菌所致肺炎病例进行研究，患者均并发呼吸衰竭需要进行机械通气。通过观察患者的体温、精神状况、食欲、痰液量、痰液性状颜色、肺部啰音、血白细胞、胸片、CT片、痰液细菌培养及药敏试验等计算患者的肺部感染评分，综合判断肺炎的转归，同时观察有无支气管的痉挛、细菌有无耐妥布霉素，有无支气管痉挛，有无肾毒性，有无听神经的损害。临床肺部感染评分5～13分，平均8.5分，治疗后平均4.5分，疗程7～15 d，平均12.3 d。对照组5例，仅采用全身使用抗生素，临床肺部感染评分8～10分，平均8.4分，治疗后为6.5分，疗程9～15 d，平均13.5 d。实验组10例患者有8例患者治愈，2例好转，有效率100%。对照组2例痊愈，2例有效。这可能是因为通过雾化吸入可将高浓度的妥布霉素直接输送到感染的肺组织或致病菌定值的气道，而避免全身的毒副作用。雾化器产生的气溶胶直径通常在0.8～10微米，超过5微米，药液将沉积在管路和鼻咽部，以2.0～5微米最合适。根据测定小容量喷射雾化器由于“无效腔容量”的存在，每次雾化应将药液总容量增加到4～6 ml。本研究采用总量为5 ml，通过小容量雾化器驱动气流10～12 L/min，可以产生最佳雾粒和气雾量。采用小容量喷射雾化器连接呼吸回路的吸气端，距离气管插管口不超过15 cm，连接氧气气流至呼吸机吸气回路，经气管插管雾化可以进一步减少药液沉积在口鼻咽部。由于ICU内患者多有肝肾损害所以氨基糖甙类抗生素使用较少，被筛选成为耐药菌的机会也小，更重要的是雾化吸入妥布霉素可以达到很高的PK/PD。

实验组未见支气管痉挛，未见肾毒性，也无听神经的损害。支气管痉挛的发生主要与抗生素中的防护剂有关，静脉注射用妥布霉素不含防护剂，所以未发生支气管痉挛。由于采用呼吸通气中雾化密闭给药，药液不会散落到患者的口鼻颜面部也不会造成上述部位的水肿。由于肺组织中有远高于MIC的抗生素浓度，不会造成筛选耐药的出现。由于采用一次性小容量喷射性雾化器可以防止器械的污染问题。

由于静脉使用妥布霉素有较大的肾毒性，加上ICU患者并发肝肾功能障碍的比例较高，所以在ICU病房罕见使用妥布霉素静脉注射。因此革兰式阴性杆菌可能对妥布霉素具有较高的敏感率。本研究中有2例患者痰细菌药敏试验为体外耐药，但继续雾化给药临床表现仍然有效，这可能是由于雾化给药时妥布霉素在肺组织中的浓度远高于MIC，高浓度的妥布霉素仍然可以杀灭体外试验所显示的耐药菌。

通过以上研究，发现雾化吸入妥布霉素联合静脉使用抗生素对多重耐药的革兰式阴性杆菌肺炎具有较好的疗效。患者临床治愈率高，临床肺部感染评分明显改善，而且疗程短，无明显毒副作用，优于单独静脉使用抗生素组，但由于本研究的样本量较小，仍需要进一步观察。

［1］肖永红，王进.2006-2007年Mohanarin ICU病原菌耐药性监测.中华医院感染学杂志，2008，18(9):1223-1227.

［2］侯大鹏，杨凤霞，韩承河.经验性应用-内酰胺类抗菌药对医院内感染病原菌影响.中华医院感染学杂志，2008，18(1):86-94.

［3］凌如芳.呼吸机相关性肺炎的研究进展.医学综述，2008，14(5):703-704.

［4］张庆玲，刘明华，王仙园，等.呼吸机相关性肺炎的预防和治疗.中华医院感染学杂志，2004，14(8):958-960.

［5］Porzecanski I，Bowton DL.Diagnosis and treatment of ventilator-associated pneumonia.Chest，2006，130:597-604.

［6］俞森洋.呼吸危重病学.中国协和医科大学出版社，2008，6月第一版，359-372.

512025 广东省韶关市粤北人民医院重症医学科