时辰药理学与合理用药

2011-02-10唐玉亮周安荣

中国药业 2011年15期

唐玉亮，周安荣，常刚

(1.第三军医大学大坪医院野战外科研究所药剂科，重庆 400042;2.重庆医科大学管理学院·重庆市医学与社会发展研究中心，重庆 400016)

药物作为一种外源性化学物质，在疾病治疗中必须与机体内在的生物节律变化相适应，才能更好地发挥疗效。择时治疗不是可有可无，对于某些治疗方案甚至是必须遵守的原则。择时用药顺应了人体生物节律的变化，可充分调动人体积极的抗病因素，增强药物疗效，减少或避免不良反应的发生;还可诱导紊乱的人体节律恢复正常，有利于疾病的治疗，使临床用药更加有效、安全、经济、合理。笔者就时辰药理学对于临床合理用药的重要性和各种常见药物的合理应用综述如下。

1 昼夜节律与时辰药理学(hronopharmacology)

机体内各种生理活动按一定的时间顺序呈现有规律的周期性变化，这种变化的节律称为生物节律。以日为周期的称为昼夜节律。人体的生理变化具有生物周期性，机体的昼夜节律改变了药物体内的药动学和药效学，致使药物的生物利用度、血药浓度、代谢和排泄等也有昼夜节律性变化。例如，心力衰竭患者对洋地黄、地高辛、西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4∶00最高，比其他时间给药疗效约高40倍[1]。早晨7∶00口服安定5 mg，血药浓度1 h后达最高峰值，半衰期为3 h，而于19∶00给药则需4 h才能达到血药浓度峰值，半衰期为30 h，若19∶00皮下注射水杨酸钠1 mg，药物可在体内停留17 h，而7∶00注射则可在体内停留22 h[2]。时辰药理学是自20世纪50年代开始兴起的一门研究药物与生物昼夜节律性关系及相互影响的边缘学科[3]，主要研究机体的昼夜节律对药物作用和体内过程的影响，以及药物对机体昼夜节律的影响。临床给药方案的设计一般基于药代动力学参数和具体给药方式，很少考虑人体与药物的时辰药理学特征。在临床用药时，利用时辰药理学将有助于确定合理治疗用药方案，选择最佳用药时机，提高药物的疗效，减少药物剂量和不良反应。

2 利用时辰药理学选择最佳给药时间

2.1 需早上或上午使用的药物

激素类药物∶肾上腺皮质激素是临床经常使用的药物，其分泌节律呈昼夜节律性变化。人体内激素的分泌高峰在早晨7∶00～8∶00，谷值在午夜00∶00，因此必须长期应用糖皮质激素类药的患者应采用早晨1次给药或隔日早晨1次的给药方法，以减轻其对丘脑－腺垂体－肾上腺皮质系统的反馈抑制，减少肾上腺皮质功能下降甚至皮质萎缩的严重后果[4]。如糖皮质激素用量过大，对丘脑－腺垂体－肾上腺皮质系统的抑制可持续2 d，至第3个周期才能恢复正常节律。故用地塞米松、泼尼松、泼尼松龙等控制某些慢性疾病时，采用每晨7∶00～8∶00 1次或隔日1次的给药法，不易发生库欣综合征等不良反应，疗效亦不降低[5]。风湿性和类风湿性患者则应在凌晨4∶00～5∶00服用激素药物，因为每日清晨人体的免疫反应最强有力，此时患者关节胀痛等症状最严重，在凌晨用药疗效最佳。

降压药∶人的血压在24 h内起伏不定，呈“二峰一谷”的状态波动∶即 9∶00～11∶00 和 16∶00～18∶00 最高，从 18∶00 时起开始缓慢下降，至次日凌晨2∶00～3∶00最低，尤其是老年高血压患者的这一节律更为明显。患者在血压达高峰时，常出现头晕、头痛等症状，且易发生脑出血，而血压最低时又易发生脑动脉供血不足，血流缓慢易形成脑血栓或冠脉血栓。因此，“二峰一谷”的时段称为高血压患者的潜在危险期。故高血压患者应将服药时间由传统的每日3次改为7∶00和14∶00两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合，可产生最好的降压效应。尼群地平、卡托普利片以清晨1次顿服2片为宜。老年高血压患者如清晨1次顿服效果不满意，至下午仍有血压高峰出现，则可在15∶00左右再加服1片。而美托洛尔、吲达帕胺、珍菊降压片等降压药，以9∶00 ～10∶00 或 14∶00 ～16∶00 服用为宜[6]。血管紧张素转化酶抑制剂恩纳普利，在上午7时用药，其降压作用可持续12 h[7]。

抗心绞痛药∶心绞痛、心肌梗死、急性心肌缺血等心脏疾患发作时间多为清晨和上午，心绞痛发作的昼夜节律高峰为6∶00～12∶00，而治疗心绞痛药的疗效也存在昼夜节律性。因此，择时给予心血管药物尤为重要。三硝酸盐药物在午前使用可明显扩张冠状动脉，治疗心绞痛，而在午后使用同样剂量的三硝酸盐和二硝酸盐类药物却无法扩张冠状动脉。德国和美国的临床研究表明，二硝酸盐和硝酸盐类药物在6∶00～12∶00对患者的心电图ST段具有最有利的影响，用药后5～6 h药效达到最高峰，因此建议这一类患者最好在早晨醒来立即服用硝酸盐类药物[8]。β－受体阻滞剂普萘洛尔在8∶00和11∶00服用，可大大减少患者的心搏数，抑制心脏病发作，而凌晨2∶00服用则不能有效抑制心动过速。隔日口服阿司匹林325 mg可以明显抑制早晨6∶00～9∶00的心肌梗死发作高峰，对其他按时辰发作的心肌梗死预防作用较弱。故心绞痛患者宜早晨醒来时服用抗心绞痛药[9]。

强心苷类药∶心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性在凌晨4∶00最高，比其他时间给药的疗效约高40倍。暴风雨和气压低时，人体对强心苷的敏感性显著增强，如在早晨或遇暴风雨时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应，应提高警惕[10]。

抗组胺药∶早晨7∶00给予赛庚啶疗效可维持15～17 h，若在下午19∶00给药，疗效只维持6～8 h[11]。氯苯那敏、苯海拉明等抗组胺药也以早晨服药疗效最佳，但需注意抗组胺药易致嗜睡、困乏，高空作业人员等还是在睡前服用更为安全。

抗风湿药∶吲哚美辛是一种具有较强消炎、抗风湿作用的药物，其吸收率以 7∶00～ 8∶00最高，19∶00 ～20∶00 最低。

抗血小板聚集药∶阿司匹林早晨服用的生物利用度较晚上服用大，在6∶00口服1.5 g的体内清除率慢、半衰期长、药效高，而18∶00或22∶00服用则效果差。新近研究发现，早晨服用前列环素效果较好，夜间服用则较差。而前列环素是血栓素的生理性拮抗药，其水平增高能抑制血栓形成。为保证夜间前列环素处于较高水平，专家认为阿司匹林早晨服用较晚间服用更有助于预防心脑血管事件发生。水杨酸钠的尿排泄有明显昼夜差异，7∶00服药所需排泄时间长，19∶00服药所需排泄时间短，药物在体内存留时间短[12]。

抗抑郁药∶抑郁症表现为暮轻晨重，故5－羟色胺再摄取抑制剂氟西汀、帕罗西汀等需在清晨服用，疗效最好。

利尿药∶双氢克尿塞早晨7∶00服用疗效好，不良反应小。速尿10∶00服用，利尿作用最强。其他利尿药也宜清晨服用，以减少起夜次数，避免夜间尿量过多，影响休息和睡眠。

2.2 需空腹或饭前使用的药物

降血糖药∶糖尿病患者空腹血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有一峰值(即黎明现象)。胰岛素的降血糖作用，无论对正常人还是糖尿病患者都有昼夜节律性，即在凌晨4∶00对胰岛素最敏感，但因时间关系，几乎没有人会在凌晨4∶00注射胰岛素。尽管如此，糖尿病患者的晨用量还需增加，因其致糖尿因子的昼夜节律在早晨也有一个峰值(早晨糖耐量试验结果最差)，而且其作用增加的程度较胰岛素更大。人在正常生理情况下，进餐后1 h左右体内血糖浓度可达高峰，3 h后血糖浓度逐渐趋于正常。一般认为餐前15～30 min注射胰岛素效果较好，但也应根据实际情况而定;磺脲类降血糖药宜餐前30 min服用，当餐后血糖升高时，其血药浓度正好达峰。甲苯磺丁脲的半衰期在8∶00给药较长，服药0.15 h的降血糖幅度明显大于18∶00给药者。双胍类药物宜餐后服用，有利于刺激外周组织利用胰岛素，从而降低血糖。阿卡波糖宜餐前即刻整片吞服或前几口食物一起咀嚼服用，这是由于本品是α－葡萄糖苷酶抑制剂，可延缓肠道内多糖、寡糖或双糖的降解，使来自于碳水化合物的葡萄糖降解和吸收入血速度变慢，从而降低餐后血糖，使平均血糖值下降。

抗菌药物∶与其他时间相比，在14∶00给予庆大霉素的肾内血药浓度最高，肾毒性最强，故应避免在此时用药。青霉青类注射剂皮肤过敏试验反应一般午夜前后反应最重，7∶00～11∶00最低[13]，故此类药物应尽可能在白天使用。一般口服抗菌药物应在餐前空腹服用，使药物通过胃时不被过分稀释，达峰时间快，疗效佳。异烟肼与乙胺丁醇等抗结核药属于药物浓度依赖型杀菌药，可采用上午服用1次的“冲击疗法”。

2.3 宜晚上使用的药物

平喘药∶与正常人比较，哮喘患者呼吸道阻力增加，通气功能降低，并呈现昼夜节律变化，白天气道阻力最小，凌晨00∶00～2∶00最大，故哮喘患者常在夜间或凌晨发病。支气管哮喘发作高峰为12∶00至凌晨5∶00，此时血中肾上腺素浓度和环磷腺苷浓度低下，乙酰胆碱和组胺浓度高，气道阻力增大而诱发哮喘，故平喘药采用晨低夜高的给药方案[14]。如β－受体激动剂特布他林晨8∶00 5 mg，20∶00服10 mg，可使血药浓度昼夜保持相对稳定，有效控制哮喘发作。晚间服用沙丁胺醇缓释片16 mg，可获得较好疗效。氨茶碱缓释片的服用在 8∶00为 250 mg，20∶00为 500 mg，疗效较好而不良反应轻。

他汀类调血脂药∶该类药通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶而阻碍肝内胆固醇的合成，同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，而使血清胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇浓度降低。由于肝脏合成胆固醇峰期多在夜间，故晚上给药比白天给药更有效[15]。常用的有辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀等。

铁剂∶铁剂在19∶00服用要比7∶00服用吸收率增加1倍，而铁对胃肠道有刺激，且必须在胃酸作用下才易吸收。因此，晚饭后半小时口服 1次、0.3～0.6 g为宜。

钙剂∶以清晨和睡前服为佳，以减少食物对钙吸收的影响，如选用含钙量高的钙尔奇D，则宜睡前服，因为人血钙水平在后半夜及清晨最低，睡前服可使钙得到更好的利用。

免疫增强剂∶上午用药易出现发热、寒战和头痛，晚上用药副作用少，且疗效不减。

抗酸药∶胃舒平等抗酸药于餐后1～2 h服用，有利于中和胃酸;因夜间胃酸分泌有一个高峰，故在晚上18∶00～22∶00临睡前加服1次，效果更好。西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等治疗胃及十二指肠溃疡药，均以睡前服用疗效最佳[16－18]。

2.4 其他

抗肿瘤药物∶正常组织对抗肿瘤药物耐受性的节律、肿瘤组织对药物的敏感性节律以及药物抗肿瘤的活性三者之间的关系，已成为肿瘤时辰化学治疗药理研究的关键[19]。肿瘤细胞与正常细胞具有不同的生物钟，肿瘤细胞10∶00生长最旺盛，第二生长高峰在22∶00 ～23∶00，而正常细胞在 16∶00 生长最快[20]，因此上午 10∶00或22∶00～23∶00进行化学治疗，对肿瘤细胞的杀伤力最强，对正常细胞损伤最低。同时，肿瘤细胞对化学药物也具有特定的时间敏感性。如阿霉素18∶00使用毒性最小，肿瘤抑制率和治愈率均比一天内其他时间点给药好。甲氨蝶呤在6∶00服用毒性最大，00∶00服用毒性最小(疗效也最小)，可在 10∶00～22∶00之间给药。卡铂凌晨2∶00给药动物死亡率最低，平均存活期最长，且用药动物外周血白细胞下降率显著低于其他组，说明此时用药对骨髓毒性较低，而14∶00给药死亡率最高[21]。

滴眼药∶美国药学专家在用噻吗洛尔治疗青光眼时，发现每天不同时间滴眼的吸收效果相差甚大，最多5%被吸收进眼内，其余部分通过鼻和咽喉等部位的小血管进入全身血液循环。因此，选定吸收量最高的时间点滴眼可增加疗效，减少不良反应。有试验证明，于14∶00滴眼，眼睛的吸收量最大，治疗效果最好，进入血液循环的量最小[22]。在控制眼压时，可采用每日1次疗法代替每日2次疗法[23]。

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