2011年欧洲心脏病学会非ST段抬高急性冠状动脉综合征治疗指南要点

华倚虹 颜红兵

2011年8月27日,欧洲心脏病学会(ESC)在全面复习截至2011年5月发表的所有相关文献的基础上,编写并发表了非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)治疗指南,替代2000年指南以及2002年和2007年的指南修订版。新版指南共有11个要点。

1.应动态观察高敏肌钙蛋白:高敏或超敏肌钙蛋白测定的低限阈值比常规测定方法低10～100倍,就诊时单次测定的阴性预测值 >95%,3 h内第二次测定对诊断心肌梗死的敏感性接近100%。由于分析敏感性的提高,很多稳定型心绞痛和健康个体血中也可检测到,其机制还未完全阐明,但是任何可以测得的肌钙蛋白都提示预后不良。为保证心肌梗死诊断的特异性,需区分急性和慢性肌钙蛋白升高,也就是与基线状态相比较,肌钙蛋白变化幅度超过了自然生理变异的程度,才提示心肌梗死。

2.血糖和血常规也是判断预后的指标:即使是非糖尿病患者,入院时高血糖也是死亡和心力衰竭的重要预测因素。近期研究提示,入院后早期空腹血糖较入院时随机血糖对死亡率的预测价值更高。空腹血糖波动和持续空腹血糖异常都是判断预后的重要因素。此外,血常规参数也可以预测患者预后不良,其中贫血、白细胞总数升高和血小板减少都是提示预后差的因素。

3.临床决策还应包括出血危险评分:出血与NSTE-ACS患者预后不良有关,应尽一切可能减少出血风险。CRUSADE出血风险评分系统预测出血的准确性较高。虽然年龄没有被直接纳入预测因素,但是在肌酐清除率计算中包括了这一因素。另一个出血评分来自ACUITY和HORIZONS试验人群,可以识别非冠状动脉旁路移植术(CABG)相关出血风险增加的患者及其之后1年的死亡率,但是还没有在独立人群中验证该评分系统。

4.早期常规应用 β阻滞剂缺乏循证学证据:CRUSADE登记研究分析了2001年至2004年美国509所医院NSTE-ACS患者的治疗后,发现急性期接受 β阻滞剂治疗的患者院内死亡率下降34%(3.9%比6.9%,P<0.001)。但是,一项系统回顾分析没有发现急性心肌梗死(AMI)或可疑AMI患者病程早期使用 β阻滞剂能够改善院内死亡率,因此认为现有证据不支持在ACS患者最初8 h内给予β阻滞剂。主要纳入非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)患者的COMMIT研究结果提示,美托洛尔组心源性休克发生率显著高于对照组(5.0%比3.9%,P<0.0001)。一项敏感性分析将COMMIT研究从荟萃分析中排除后,结果倾向于使用 β阻滞剂(相对风险0.86,95%可信区间 0.77～0.96)。因此,新版指南认为,NSTE-ACS病程早期使用 β阻滞剂能否改善患者预后仍然缺乏充足的循证医学证据。

5.对多种P2Y12受体拮抗剂的建议:CURRENT-OASIA研究在ACS患者比较了氯吡格雷负荷600 mg、150 mg 1次/d共7 d、然后维持量 75 mg 1次/d与传统氯吡格雷,两组30 d主要缺血事件终点无显著区别,严重出血发生率增加(CURRENT标准,2.5%比2.0%,P=0.01;TIMI标准,1.7%比1.3%,P=0.03)。分析PCI亚组发现,大剂量组主要缺血事件终点发生率显著降低(3.9%比4.5%,P=0.039),支架血栓发生率显著降低(危害比0.69,95%可信区间0.56～0.87,P=0.001),CURRENT严重出血发生率升高(1.6%比1.1%,P=0.009),但是TIMI严重出血发生率、致死性出血、颅内出血或CABG相关出血的危险并无显著升高。

编码小肠上皮细胞P糖蛋白的ABCB1基因和编码肝脏细胞色素P450酶系CYP2C19的基因的无功能单核苷酸多态性影响氯吡格雷药物吸收和转化,有研究证实与氯吡格雷药效减弱有关,并且增加心血管事件风险,但是研究结果并不一致。质子泵抑制剂(PPI),特别是奥美拉唑在体外试验中降低氯吡格雷的血小板抑制作用,但目前没有确切的循证医学证据提示氯吡格雷与PPI联用会增加缺血事件风险。

TRITON-TIMI 38研究纳入STEMI并拟行直接PCI或中高危NSTE-ACS完成冠脉造影后拟行PCI的患者,比较了普拉格雷60 mg负荷后10 mg 1次/d与氯吡格雷300mg负荷后75 mg 1次/d的有效性和安全性。结果提示,普拉格雷组联合终点事件率为9.3%,氯吡格雷组为11.2%(危害比0.82,95%可信区间0.73～0.93,P=0.002),普拉格雷组支架内血栓的发生率也明显低于氯吡格雷组(1.1%比2.4%,P<0.001)。但是,普拉格雷组非CABG相关的严重出血发生率显著增加。既往有脑血管事件的患者不适合服用普拉格雷。此外,普拉格雷在 >75岁和体重 <60 kg的患者没有明显临床获益。

PLATO研究纳入中高危 NSTE-ACS患者或STEMI并拟行经皮冠脉介入治疗(PCI)的患者,比较了氯吡格雷300mg负荷后75 mg 1次/d维持与替卡格雷180 mg负荷后90 mg 2次/d维持的有效性和安全性。结果提示,替卡格雷组主要联合终点事件率显著低于氯吡格雷组(9.8%比11.7%,P<0.001)。两组严重出血率没有显著差异。替卡格雷组非CABG相关的严重出血发生率显著升高(4.5%比3.8%,危害比1.19,95%可信区间1.02～1.38,P=0.03)。此外,替卡格雷还可以降低非CABG后的近期与远期死亡率。

6.不建议上游常规应用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂:早期荟萃分析显示,拟行PCI的ACS患者使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂(GPI)后死亡和非致死性心肌梗死发生率显著降低(10.7%比11.5%,P=0.02)。但是,进一步分析显示只有在PCI中继续使用GPI的患者才可显著获益,保守治疗的患者无获益。GPI会增加严重出血并发症,但颅内出血并没有显著增加。然而,这些早期临床试验没有常规使用氯吡格雷或其他新型P2Y12拮抗剂。

ACUITY研究比较了PCI术中与早期使用GPI,结果术中使用组的严重非CABG相关出血发生率较低(4.9%比6.1%,P=0.009),两组缺血事件率无显著差异(7.9%比7.1%,P=0.13)。30 d时两组综合缺血和出血事件临床净获益相似(11.7%比11.7%,P=0.93)。

EARLY-ACS研究发现,在现有抗栓治疗的基础上介入治疗前早期常规使用依替巴肽与介入术中临时使用比较,并不能够使患者额外获益。

因此新版指南不建议上游使用GPI,仅在高危患者缺血发作频繁、或口服双重抗血小板药物暂时不可行时可以考虑早期使用GPI。造影前已经在使用依替巴肽或替罗非班的患者,建议经皮冠状动脉介入术中和术后仍继续使用原来的药物。

GPI引起血小板减少紫癜的发生率在0.5%～5.6%,与在普通肝素相当,但是在阿昔单抗的发生率更高。

TARGET研究提示,阿昔单抗降低30 d死亡、心肌梗死和紧急血管重建上优于替罗非班,但6个月时两组没有显著差异。进一步的研究和荟萃分析提示,大剂量替罗非班(25 μ g/kg静脉注射,0.15 μ g kg-1min-1泵入)与阿昔单抗疗效相当。没有进行与依替巴肽的头对头比较研究。

TRITON和PLATO研究都提示无论是否合用GPI,普拉格雷和替卡格雷都可以使患者获益,联合使用的相对出血发生率并不比与氯吡格雷联用时更高。

因此,在PCI术中容易发生心肌梗死并且出血风险不高的NSTE-ACS患者,可以在阿司匹林和P2Y12受体拮抗剂基础上联合使用GPI。

7.磺达肝癸钠联合应用普通肝素预防导管血栓:OASIS-5研究在20078例NSTE-ACS患者比较磺达肝癸钠2.5 mg皮下注射1次/d与依诺肝素1 mg/kg皮下注射1次/12 h使用8 d的有效性和安全性。结果显示,两组9 d时由死亡、心肌梗死或缺血复发组成的主要有效性终点相当(危害比1.01,95%可信区间0.90～1.13),符合非劣效标准。同时,磺达肝癸钠组严重出血率显著低于依诺肝素组(2.2%比4.1%;P<0.001)。由于严重出血显著减少,磺达肝癸钠组30 d、6个月时死亡率显著低于依诺肝素组,6个月时联合终点也显著降低。此外,虽然磺达肝癸钠组经皮冠状动脉介入治疗术中支架内血栓发生率高于依诺肝素,但根据经验补充普通肝素可以消除这种现象。

推测可能的原因是磺达肝癸钠每日2.5 mg皮下注射与常规剂量依诺肝素相比较,抗Xa活性低约50%,抑制凝血酶产生的能力也低2倍。提示在NSTE-ACS急性期,在充分抗血小板治疗的基础上,低水平抗凝已经可以防止缺血事件的发生,并显著降低出血发生率。

FUTURA/OASIS-8研究对早期接受磺达肝癸钠治疗的患者PCI术中普通肝素的合适剂量进行了摸索,结果PCI术中给予标准剂量肝素(85 IU/kg,合并使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂时减量至60 IU/kg)与低剂量肝素组(50 IU/kg)比较,出血发生率相当,标准剂量肝素组二级终点死亡、心肌梗死或靶血管重建率更低,导管内血栓更少。因此,建议早期使用磺达肝癸钠治疗的患者PCI术中使用标准剂量的肝素抗凝。

8.低分子肝素应用建议不变:SYNERGY研究在10027例接受早期介入治疗的高危患者比较依诺肝素与普通肝素的疗效和安全性,结果两组30 d时死亡和心肌梗死发生率相当(14.0%比14.5%,比数比0.96,95%可信区间0.86～1.06,P=0.40),但是依诺肝素TIMI严重出血发生率更高(9.1%比7.6%,P=0.008),两组GUSTO严重出血发生率无显著差异(2.7%比2.2%;P=0.08)。

尽管低分子肝素的抗凝效果不易监测,但是低分子肝素特别是依诺肝素仍是PCI时的主要抗凝药物。静脉注射依诺肝素的药效学和药代动力学都与皮下注射依诺肝素不同,静脉注射可以立即发挥抗凝作用,并持续2 h。择期经皮冠状动脉介入治疗时依诺肝素的剂量是1 mg/kg静脉注射。NSTE-ACS患者PCI前8 h内已经使用皮下注射依诺肝素时,PCI术中不再追加。如果超过8 h,则应追加0.3 mg/kg静脉注射。仍然反对PCI时交叉使用其他抗凝药物。

9.强化抗栓治疗更应当预防出血:有6%～8%的NSTE-ACS患者有长期口服抗凝药物的指征,双联(阿司匹林或氯吡格雷加华法林)或三联治疗(双联抗血小板 +华法林)使严重出血发生率增加3～4倍。

在接受华法林治疗并行经皮冠状动脉介入治疗的患者,药物洗脱支架仅用于长病变、小血管和糖尿病患者。在接受二联或三联治疗的患者,建议采用桡动脉途径。同时在经皮冠状动脉介入治疗时不中断华法林治疗,避免中断期间桥接治疗带来的出血或血栓并发症。

二联或三联治疗时建议 INR 2.0～2.5。约50%的自发出血发生在胃肠道,因此建议二联或三联治疗时使用PPI。

10.应个体化多学科处理多支病变:在多支病变患者仅处理罪犯血管还是严重狭窄都同时处理,还不清楚。数据库资料显示,介入治疗处理多支病变较处理单支病变的操作成功率低,但两组院内死亡率相似,没有报告远期效果。新版指南建议在介入治疗处理罪犯血管后,对于SYNTAX评分高的患者,应多学科讨论。对患者的合并症、病例特征和剩余病变的功能进行综合评估,决定剩余病变的血管重建治疗策略。

11.低体重患者尤其要调整药物剂量:低体重患者的死亡和心肌梗死风险增加,出血风险也常常由于抗栓药物剂量不当而增加。低体重患者特别是老年低体重患者,血清肌酐正常,常常掩盖潜在的肾功能不全,结果增加药物毒性和副作用。因此建议计算低体重患者的肌酐清除率,并据此调整药物剂量。

尽管肥胖与冠心病事件风险增加有关,但是肥胖患者住院期间和1年的预后较好,出血风险也较低。