胰腺癌化疗药物治疗现状

程卓鑫 孙备

胰腺癌化疗药物治疗现状

程卓鑫 孙备

胰腺癌的化疗在胰腺癌综合治疗中占有非常重要的地位。鉴于吉西他滨治疗胰腺癌效果明显优于5-FU[1]，1997 年美国FDA 批准吉西他滨作为胰腺癌的一线化疗用药。从此，在临床研究中，以吉西他滨为基础的联合化疗大量展开。随着分子生物学技术的进步,生物制剂如厄洛替尼、西妥昔单抗和贝伐单抗等不断涌现，为胰腺癌的治疗提供了一线曙光。故了解胰腺癌药物治疗最新动态具有重要的现实意义。

一、胰腺癌一线化疗方案的Ⅲ期临床研究

1．吉西他滨与吉西他滨+顺铂的临床对照研究：吉西他滨联合顺铂对照吉西他滨单独用药的Ⅲ期临床研究显示[2]，联合化疗仅可使进展期胰腺癌患者无进展生存期(progression-free survival，PFS)略有延长，但对整体生存期(overall survival，OS)并无影响。随后又有荟萃分析结果显示[3-4]，吉西他滨联合铂剂或细胞毒性药物在选择性地应用于一般状态好的进展期胰腺癌患者时，可以延长胰腺癌患者生存期。最新一项包括46个胰腺治疗中心400名患者的临床对照研究[5]分析了以上两种化疗方案对进展期胰腺癌患者的疗效，其中199名患者接受了吉西他滨标准给药单独治疗(1000 mg/m2每周1次，连续7周,休息1周后，每周1次，连续3周，4周重复)，同时，201名患者接受了吉西他滨+顺铂的联合化疗(吉西他滨给药相同，加用顺铂25 mg/m2每周1次)。出乎人们意料的是，这项大规模的的临床研究数据结果显示，顺铂联合吉西他滨化疗方案不但没有延长患者PFS和OS，反而增加了化疗过程中的不良反应。此项研究的结果不仅证实了最初的吉西他滨联合顺铂Ⅲ期临床研究报告阴性的结果，同时也提醒临床医师要更加认真、全面地诠释临床研究数据的综合荟萃分析。

2．吉西他滨与吉西他滨+GV1001的临床对照研究：GV1001为一种末端转移酶肽疫苗，有报道称其在治疗不可切除的胰腺癌时，可使患者的中位生存期达8.6个月[6]。为此，有学者[7]设计了一组拟包含520例胰腺癌患者的Ⅲ期临床对照研究，将患者随机分为吉西他滨标准给药组和GV1001+吉西他滨组(GV1001 0.56 mg皮下于1、3、5、8、15、22、36 d加用粒细胞巨噬细胞集落刺激因子作为免疫辅助治疗，然后每4周重复)。然而，在研究进行到第365例患者时，临床初步分析的数据结果已经显示，此联合化疗方案没有作用，因此提前终止了该项研究。

3．厄洛替尼+卡培他滨和厄洛替尼+吉西他滨的临床对照研究：现阶段，厄洛替尼联合吉西他滨为公认的治疗进展期胰腺癌的标准方案。然而，厄洛替尼与其他细胞毒性药物如卡培他滨联合使用是否仍有同样效果？为此有学者进行了一项拟包含281例胰腺癌患者的Ⅲ期临床随机对照研究[8]。卡培他滨[200 mg/(m2·d),1～14 d给药，每3周重复]联合厄洛替尼(150 mg/d)，另一组吉西他滨标准给药加用厄洛替尼。现阶段仅得到细胞毒性数据，表明厄洛替尼联合卡培他滨使用同样安全，但其有效性数据结果还未完全得出，故疗效是否和厄洛替尼联合吉西他滨一样还有待进一步观察。

二、胰腺癌传统药物一线化疗联合方案的Ⅰ、Ⅱ期临床研究

围绕联合吉西他滨而展开的胰腺癌化疗的Ⅰ、Ⅱ期临床研究更为广泛。如比较受关注的3组联合化疗的Ⅱ期临床研究，吉西他滨+厄洛替尼+卡培他滨方案(n=43)、吉西他滨+多西紫杉醇+卡培他滨(GTX)方案(n=41)以及顺铂+多西紫杉醇+5-FU+吉西他滨(PDXG)方案与顺铂+表柔比星+5-FU+吉西他滨(PEXG)方案的对照研究(n=46)。结果显示，应用吉西他滨+厄洛替尼+卡培他滨患者的部分缓解率(partial response，PR)为32.6%，病情稳定率(stable disease，SD)为51.2%， PFS 6.5个月，OS 12.0个月[9]；应用GTX化疗方案的患者PR为21.9%，SD为41.5%，PFS 6.9个月，OS 14.5个月[10]。PDXG方案与PEXG方案比较，PR为61%对37%，6个月的PFS为58%对54%，1年的OS 41%对41%[11]。上述研究结果表明，表皮生长因子受体阳性的胰腺癌患者预后较差，卡培他滨与5-FU效果相当, 多西紫杉醇治疗者的病情缓解率略优于表柔比星，认为GTX化疗方案效果略佳，其结果可在一定程度上指导下一步研究方向。然而由于Ⅱ期临床研究包含的病例较少，结论尚需大样本临床研究结果证实。同时，研究结果显示化疗药物不良反应主要为血细胞下降、胃肠道毒性反应、皮疹、感染、黏膜炎和疲乏，其中不乏反映强烈者，故进一步降低化疗药物不良反应，增加患者耐受性，提高胰腺癌患者生存质量也是今后研究的方向。

三、胰腺癌新药一线化疗联合方案的Ⅰ、Ⅱ期临床研究

胰腺癌化疗新药的研发是胰腺癌化疗的发展方向和研究重点，亦是人们一直关注的焦点。最近关注度较高的新药不仅包括生物靶向药物如人死亡受体5的单克隆抗体(AMG655)、马赛替尼(Masitinib)，也涵盖传统的细胞毒性药物的升级版，靶向细胞毒性药物如蛋白结合型紫杉醇(Nab-paclitaxel)和阳离子脂质体紫杉醇(endoTAG-1)等。

1．胰腺癌生物靶向药物：AMG655可激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶,诱导肿瘤细胞凋亡。临床前期研究证明AMG655与吉西他滨治疗胰腺癌有协同作用。最近一项13例患者的Ⅰ期临床研究显示[12]，AMG655 3 mg/kg体重或10 mg/kg体重第1天和第15天给药+吉西他滨1000 mg/m2第1、8、15天给药，28 d一周期，PR为31%，PFS为5.3个月，6个月OS 76.2%，发生严重不良反应9例(69%)，主要为血细胞减少。Masitinib为络氨酸激酶抑制剂，以c-Kit、纤维母细胞生长因子受体-3(fibroblast growth factor receptor, FGFR3)、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)为靶向，有抗细胞增殖作用，可增强吉西他滨抗肿瘤效果。最近报道的包含22例患者的Ⅰ期临床研究显示，吉西他滨1000 mg/m2每周给药一次联合马赛替尼9 mg﹒kg-1﹒d-1，临床有效率16%，PFS 6.4个月，OS 7.1个月，18个月OS为23%，发生严重不良反应12例，以血细胞减少、腹泻、皮疹为主[13]。现阶段一些研究机构正在进行AMG655、马赛替尼联合吉西他滨化疗与吉西他滨单药治疗胰腺癌的对照研究。

2．胰腺癌新的细胞毒性药物：研究表明，胰腺癌细胞及其周围间质过表达富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secreted protein acid rich in cysteine，SPARC)，SPARC蛋白与Nab-paclitaxel结合增加肿瘤部位的药物浓度。一项63例患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示，Nab-paclitaxel 100～150 mg/m2+吉西他滨1000 mg/m2第1、8、15天给药，28 d一周期，完全缓解率(CR)为2%，PR为12%，SD为41%，PFS(SPARC-)4.8个月对( SPARC+)6.2个月，OS 9个月，发生严重不良反应12例，以血细胞减少为主。另一种细胞毒性药物EndoTAG-1可以靶向性趋向带电荷的肿瘤血管内皮细胞。一项200例患者的Ⅱ期临床研究，吉西他滨1000 mg/m2每周一次，对比吉西他滨联合应用11、22、44 mg/m2的EndoTAG-1每2周一次，结果显示，高剂量的EndoTAG-1联合吉西他滨,OS为11.5个月，效果较好，但有较高的输液反应。综上显示，新的靶向性细胞毒性药物临床使用前景很好，且SPARC亦可作为一种预测预后的指标，值得深入探讨。

四、胰腺癌的二线化疗方案

既往由于针对进展期胰腺癌缺乏高效的一线化疗方案，故对二线化疗方案更缺乏足够的重视。最近有报道称[14]，吉西他滨化疗失败的患者选择性应用二线化疗方案可能从中受益。一项包含120例吉西他滨化疗失败的进展期胰腺癌患者的临床研究显示[15]，应用FOLFOX化疗方案(奥沙利铂、氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸钙联合化疗)和FOLFIRI化疗方案(氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康联合化疗)，6个月总生存率分别为25%和20%。虽然，确切的临床有效性仍需大样本的临床研究，但在综合考虑患者耐受性及化疗药物毒性的基础上，其作为进展期胰腺癌吉西他滨化疗失败患者的二线化疗方案是可以考虑的。

目前，联合吉西他滨标准的厄洛替尼化疗剂量为100 mg/d[16]。它们的不良反应是皮疹，有报道称皮疹的多少与药物的作用成正比[17]。有学者为了利用这种标志性特征验证是否能使厄洛替尼在临床使用中发挥最大的效果，进行一项包含50例对吉西他滨化疗不敏感的胰腺癌患者的Ⅱ期临床研究，口服厄洛替尼150 mg/d,每2周增加50 mg，直到皮疹达到1级或药物总量达300 mg/d。结果显示25%的患者病情稳定超过8周[18]。这项试验使我们对厄洛替尼的临床应用有新的理解，亦提示临床可以皮疹为指导厄洛替尼剂量进行厄洛替尼联合吉西他滨化疗的临床对照研究，并值得今后在大样本病例中继续研究。

五、胰腺癌的姑息对症治疗

姑息对症治疗是现阶段胰腺癌综合治疗的重要组成部分，与疾病相关的对症治疗应给予优先考虑[19]。有报道称，胰腺癌静脉血栓发生率为17%～57%，如胰腺癌伴发静脉血栓提示患者预后较差。最近还有报道称[20]抗血栓治疗和化疗一样可以改善癌症患者的生存期，且联合抗凝治疗是安全、可行的。目前正在观察其是否同样也可以延长患者的整体生存期，但有数据显示应用低分子肝素并没有延长胰腺癌患者的中位整体生存时间[21-22]。

六、结语

虽然近年在胰腺癌临床联合化疗方面进行了大量深入研究，但达成共识的胰腺癌标准化疗方案仍是以吉西他滨为核心。部分联合化疗方案在Ⅰ/Ⅱ期研究中结果是有效的，但大样本的Ⅲ期临床研究中都未显示比吉西他滨单独应用有明显的作用，故我们应将更多的精力用于研发除吉西他滨之外的高效的胰腺癌化疗新药，亦应更加重视及开发胰腺癌二线化疗方案，相信通过国内外学者锲而不舍地努力，胰腺癌的整体疗效必将取得实质性的突破。

[1] Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol，1997，15:2403-2413.

[2] 郑建军，贾林.吉西他滨治疗胰腺癌的临床和实验研究进展.中华胰腺病杂志，2008,8:140-142.

[3] Heinemann V, Labianca R, Hinke A, et al. Increased survival using platinum analog combined with gemcitabine as compared to single-agent gemcitabine in advanced pancreatic cancer: pooled analysis of two randomized trials, the GERCOR/GISCAD intergroup study and a German multicenter study. Ann Oncol，2007，18:1652-1659.

[4] Heinemann V, Boeck S, Hinke A, et al. Meta-analysis of randomized trials: evaluation of benefit from gemcitabine-based combination chemotherapy applied in advanced pancreatic cancer. BMC Cancer，2008，8:82.

[5] Colucci G, Labianca R, Di Costanzo F, et al. A randomized trial of gemcitabine (G) versus G plus cisplatin in chemotherapy-naive advanced pancreatic adenocarcinoma: The GIP-1(Gruppo Italiano Pancreas-GOIM/GISCAD/GOIRC) study.J Clin Oncol，2009， 27:4504.

[6] Bernhardt SL, Gjertsen MK, Trachsel S, et al. Telomerase peptide vaccination of patients with non-resectable pancreatic cancer: A dose escalating phase Ⅰ/Ⅱ study. Br J Cancer，2006，95:1474-1482.

[7] Buanes T, Maurel J, Liauw W, et al. A randomized phase Ⅲ study of gemcitabine (G) versus GV1001 in sequential combination with G in patients with unresectable and metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol，2009，27: 4601.

[8] Heinemann V, Vehling-Kaiser U, Waldschmidt D, et al. Gemcitabine plus erlotinib followed by capecitabine versus capecitabine plus erlotinib followed by gemcitabine: Interim toxicity analysis of a multicenter, randomized, cross-over phase Ⅲ trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. J Clin Oncol ，2009，27:4604.

[9] Oh D, Lee K, Lee K, et al. A phase Ⅱ trial of erlotinib in combination with gemcitabine and capecitabine in previously untreated metastatic/recurrent pancreatic cancer: Combined analysis with translational research. J Clin Oncol，2009，27:4607.

[10] Fine R, Moorer G, Sherman W, et al. Phase Ⅱ trial of GTX chemotherapy in metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol，2009， 27:4623.

[11] Cereda S,Rognone A,Ghidini M,et al.A randomized phase Ⅱ trial of two different four-drug combinations in advanced pancreatic adenocarcinoma:Cisplatin,capecitabine,gemcitabine plus either epirubicin or docetaxel.J Clin Oncol，2009， 27:4614.

[12] Kindler HL,Garbo L,Stephenson J,et al.A phase Ib study to evaluate the safety and efficacy of AMG 655 in combination with gemcitabine in patients with metastatic pancreatic cancer.J Clin Oncol，2009， 27:4501.

[13] Von Hoff DD,Ramanathan R,Borad M,et al.SPARC correlation with response to gemcitabine plus nab-paclitaxel in patients with advanced metastatic pancreatic cancer:A phase Ⅰ/Ⅱ study. J Clin Oncol，2009，27: 4525.

[14] Kang SP, Saif MW. Optimal second line treatment options for gemcitabine refractory advanced pancreatic cancer patients. Can we establish standard of care with available data? JOP，2008，9:83-90.

[15] Hwang JY, Yoo C, Kim T, et al. A randomized phase Ⅱ study of FOLFOX or FOLFIRI.3 as second-line therapy in patients with advanced pancreatic cancer previously treated with gemcitabine-based chemotherapy. J Clin Oncol，2009，27: 4618.

[16] Moore MJ,Goldstein D,Hamm J,et al.Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase Ⅲ trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol，2007， 25:1960-1966.

[17] Van Cutsem E,Humblet Y,Gelderblom H,et al.Cetuximab dose-escalation study in patients with metastatic colorectal cancer with no or slight skin reactions on cetuximab standard dose treatment: Pharmacokinetic and efficacy data of a randomized study. 2007 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium.237.

[18] Tang P, Gill S, Au HJ, et al. Phase Ⅱ trial of erlotinib in advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol，2009，27:4609.

[19] Fazal S, Saif MW. Supportive and palliative care of pancreatic cancer. JOP,2007，8:240-253.

[20] Sohail MA, Saif MW. Role of anticoagulation in the management of pancreatic cancer.JOP，2009，10:82-87.

[21] Riess H, Pelzer U, Deutschinoff G, et al. A prospective, randomized trial of chemotherapy with or without the low molecular weight heparin enoxaparin in patients with advanced pancreatic cancer: Results of the CONKO 004 trial. J Clin Oncol，2009，27:4506.

[22] Riess H, Pelzer U, Hilbig A, et al. Rationale and design of PROSPECT-CONKO 004: a prospective, randomized trial of simultaneous pancreatic cancer treatment with enoxaparin and chemotherapy.BMC Cancer，2008，8:361.

2010-01-20)

(本文编辑：屠振兴)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.01.029

150001 哈尔滨，哈尔滨医科大学第一临床医学院肝胆胰腺外科

孙备，Email:sunbei70@tom.com