胰腺癌513例神经浸润的病理分析

陈颖 史敏 于观贞 朱明华

·论著·

胰腺癌513例神经浸润的病理分析

陈颖 史敏 于观贞 朱明华

目的探讨胰腺癌神经浸润的特征及其与其他临床病理参数之间的关系。方法光镜下观察491例胰腺导管腺癌、22例其他胰腺恶性肿瘤、41例胰腺良性病变和21例慢性胰腺炎组织中的神经浸润状况，分析其与其他病理学指标的相关性。结果胰腺导管腺癌的神经浸润率为74%，显著高于其他类型恶性肿瘤的23%(P<0.01)。导管腺癌癌细胞通常穿越外周神经中膜到达内部的神经纤维束，有的甚至横断整根神经纤维。但神经浸润与导管腺癌的分化程度无关。52%的胰腺导管腺癌癌旁组织呈慢性炎症改变，且程度严重，远高于其他类型胰腺癌(14%)及胰腺良性病变(15%)的慢性炎症发生率(P<0.01)。胰腺导管腺癌淋巴细胞浸润神经的发生率为65%，远高于其他恶性肿瘤的36%和胰腺良性病变的22%(P<0.01)。胰腺导管腺癌的神经浸润与癌旁慢性胰腺炎症以及淋巴细胞浸润神经均相关，但与淋巴结转移无关。结论神经浸润是胰腺导管腺癌特征性的生物学行为之一。

胰腺肿瘤； 肿瘤转移； 周围神经肿瘤性浸润； 临床病理学

胰腺癌是消化系统肿瘤中恶性程度很高的肿瘤之一，除外高侵袭性以及多重耐药的生物学特性，神经浸润也是其一个显著特征，发生率可达54%～100%[1]。胰腺癌的神经浸润可分为胰内和胰外神经丛浸润。胰外神经丛最常累及的是后腹膜神经丛，而胰内神经浸润则被认为是胰外的早期阶段。本文分析和总结513例胰腺癌临床病理标本的神经浸润状况以及与其他病理学指标之间的关系，以揭示其分子机制。

材料与方法

一、病理标本及临床资料

收集长海医院病理科1995年1月至2005年12月病理证实的513例胰腺肿瘤和22例慢性胰腺炎标本。根据2001年WHO胰腺外分泌部肿瘤新分类标准，复查全部存档的HE切片，并记录肿瘤类型、分化程度、神经浸润、癌旁胰腺慢性炎症、淋巴细胞包绕神经以及淋巴结和远处脏器转移情况。513例胰腺肿瘤中，导管腺癌491例(高分化37例，中分化346例，低分化86例，未分化癌4例，腺鳞癌18例)，其他类型的外分泌源性恶性肿瘤22例(包括浆液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、导管内黏液性乳头状腺癌以及腺泡细胞癌)。同时以41例胰腺良性肿瘤(浆液性囊腺瘤、黏液性囊腺瘤以及导管内黏液性乳头状瘤)和21例慢性胰腺炎作为对照。

二、统计学方法

应用SPSS10.0软件处理数据。计数资料采用χ2检验，与其他病理学指标的关系采用Spearman′s相关性分析，P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、肿瘤组织中神经浸润的发生状况

胰腺导管腺癌中神经浸润发生率为74%(361/491)，胰腺其他恶性肿瘤为23%(5/22)，胰腺导管腺癌的神经浸润发生率显著高于其他恶性肿瘤(P<0.01)，但神经浸润与导管腺癌的分化程度无关(表1)。

导管腺癌癌细胞通常穿越外周神经中膜到达内部的神经纤维束，有的甚至横断整根神经纤维(图1a)；而其他胰腺恶性肿瘤的癌细胞仅仅累及神经中膜，呈包绕性侵犯。

二、胰腺肿瘤癌旁组织的病理改变

52%(255/491)的胰腺导管腺癌癌旁组织出现慢性炎症改变，慢性炎症程度多为中、重度，纤维化、炎细胞浸润和胰岛假性增生十分显著(图1b)；胰腺良性病变、其他恶性肿瘤癌旁组织的慢性炎症发生率仅为15%和14%，且仅为轻度改变，表现为腺泡轻度萎缩以及间质少量炎症反应。胰腺导管腺癌癌旁组织慢性炎症发生率显著高于其他恶性肿瘤及胰腺良性病变(P<0.01，表1)。

三、癌及癌旁组织的其他病理改变

肿瘤内或癌旁慢性炎症病变中可出现淋巴细胞包裹神经的浸润现象(图1c)。胰腺导管腺癌淋巴细胞浸润神经的发生率为65%，而胰腺良性病变、其他恶性肿瘤的发生率分别为22%和36%，胰腺导管腺癌显著高于胰腺其他良、恶性疾病(P<0.01，表1)。

导管腺癌的外周神经纤维的数目较多，神经纤维通常较为粗大，而胰腺良性病变、其他恶性肿瘤的神经纤维分布较稀疏。

表1 胰腺肿瘤的临床病理学特征[例(率,%)]

注：aP<0.001

四、胰腺导管腺癌的神经浸润与其他病理学指标之间的关系

胰腺导管腺癌的神经浸润与癌旁慢性炎症以及淋巴细胞浸润神经均相关(P<0.01)，但与淋巴结转移无关(表2)；癌细胞的神经浸润与淋巴细胞浸润神经间存在互斥性，即有淋巴细胞包绕的神经并无肿瘤细胞浸润(图1d)，而神经一旦受到肿瘤细胞浸润，则淋巴细胞反应也就相继消失了，同时周围的炎症反应程度也相对减轻。

表2淋巴细胞浸润、胰腺慢性炎症以及淋巴结转移与导管腺癌内神经浸润的关系(例)

神经浸润+-胰腺慢性炎症+199a58-15480淋巴细胞浸润+257a60-10371淋巴结转移+9126-264107

注：aP<0.01

a:导管腺癌神经浸润(HE ×100)；b:癌旁胰腺组织慢性炎症(HE ×200)；c:癌旁胰腺组织淋巴细胞浸润(HE ×200)；d:淋巴细胞包绕未浸润的神经(HE ×100)

图1胰腺导管腺癌的病理学特征

讨 论

嗜神经性是胰腺癌的一种重要的生物学特性，尤其在胰腺导管腺癌内，与胰腺癌的高复发率密切相关[2-3]。本文结果显示，胰腺导管腺癌的神经浸润发生率远高于其他类型的胰腺恶性肿瘤，同时其神经受累的程度也远大于后者，癌细胞到达了神经的轴心纤维，这提示神经浸润可能是胰腺导管腺癌的一种比较特征性的生物学行为。由于本组取材和切片数目的限制，实际上胰腺导管腺癌神经浸润的发生率可能更高。Hirai等[1]对6例胰腺导管腺癌标本进行连续切片后发现所有病例均发生神经浸润。

近来，越来越多的学者把胰腺癌的神经浸润作为肿瘤转移的一种新的途径，认为肿瘤细胞能通过神经的中膜与内膜之间的间隙由胰内转移到胰外，而且由于这些间隙中存在淋巴管道，因此也与胰腺癌的淋巴结转移关系密切。但Kawabata等[4]则认为胰腺癌的神经浸润是独立于淋巴道转移的另外的通路，其发生过程也与后者不同。本组神经浸润与肿瘤淋巴结转移之间也未见显著相关性。

导管腺癌癌旁组织慢性炎症的发生率以及严重程度大于胰腺其他类型肿瘤。通常认为，胰腺癌癌旁胰腺炎症多为阻塞性，是由于肿瘤生长过快阻塞大、中胰管所致。但本结果未发现这种炎症发生与肿瘤大小的关系，推测导管腺癌中的这种改变可能与肿瘤本身分泌的各种细胞因子有关。Bellone等[5]报道，慢性胰腺炎中包绕神经的炎细胞能表达IL-8。也有研究[6-7]报道，胰腺癌组织中检测到趋化因子受体CXCR4的表达，且与肿瘤的侵袭相关。本结果显示，胰腺导管腺癌神经浸润的发生与癌旁慢性炎症以及淋巴细胞浸润神经有关。淋巴细胞浸润、包绕神经的具体机制尚不明确，鉴于其与慢性胰腺炎的相关性，可能是继发于慢性炎症的结果。

[1] Hirai I, Kimura W, Ozawa K, et al. Perineural invasion in pancreatic cancer. Pancreas, 2002,24:15-25.

[2] Nagakawa T, Kayahara M, Ueno K, et al. A clinicopathologic study on neural invasion in cancer of the pancreatic head. Cancer, 1992,69:930-935.

[3] Nakao A, Harada A, Nonami T, et al. Clinical significance of carcinoma invasion of the extrapancreatic nerve plexus in pancreatic cancer. Pancreas, 1996,12:357-361.

[4] Kawabata A, Ueno T, Turumi M, et al. Involvement of lymph nodes and neural plexus in carcinoma of the pancreas. Gan To Kagaku Ryoho, 1992,19:2325-2332.

[5] Bellone G, Smirne C, Mauri FA,et al. Cytokine expression profile in human pancreatic carcinoma cells and in surgical specimens: implications for survival. Cancer Immunol Immunother, 2006,55:684-698.

[6] Marchesi F, Monti P, Leone BE, et al. Increased survival, proliferation, and migration in metastatic human pancreatic tumor cells expressing functional CXCR4. Cancer Res, 2004,64:8420-8427.

[7] Mori T, Doi R, Koizumi M, et al. CXCR4 antagonist inhibits stromal cell-derived factor 1-induced migration and invasion of human pancreatic cancer. Mol Cancer Ther, 2004,3:29-37.

2010-03-26)

(本文编辑：吕芳萍)

Pathologicstudyontheperineuralinvasionin513casesofpancreaticcancer

CHENYing,SHIMin,YUGuan-zhen,ZHUMing-hua.

DepartmentofPathology,ChanghaiHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

ZHUMing-hua,Email:mhzhu2000@hotmail.com

ObjectivesTo investigate the characteristics of neural invasion of pancreatic cancer as well as its relationship with other clinicopathological factors.MethodsThe neural invasion situation of 491 cases of ductal adenocarcinoma and other 22 pancreatic malignancies, 41 cases of benign tumor of pancreas and 21 cases of chronic pancreatitis was observed under light microscope, and its relationship with other clinicopathological factors was analyzed.ResultsThe rate of neural invasion in ductal adenocarcinoma (74%) was much higher than in other types of pancreatic neoplasm (23%，P<0.01). Pancreatic ductal adenocarcinoma cell often invaded through peripheral nerve membrane into inner nerve fiber bundle, sometimes even invaded the whole cross-sectional nerve fiber. But neural invasion was not associated with differentiation of the tumor. The occurrence of chronic inflammation in the para-tumoral pancreas (52%) was also higher than that in other types of malignant (14%) or benign lesions (15%，P<0.01). Lymphocytes neural invasion rate in pancreatic ductal adenocarcinoma was 65%, which were significantly higher than those in other types of malignant (36%) or benign lesions (22%，P<0.01). Neural invasion rate in pancreatic ductal adenocarcinoma was associated with paratumoral chronic pancreatic inflammation and lymphocytes neural invasion, but not with lymph node metastasis.ConclusionsNeural invasion was characteristic biological behavior in pancreatic ductal adenocarcinoma.

Pancreatic neoplasms; Neoplasm metastasis; Peripheral nervous system neoplasms; Clinical pathology

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.01.006

国家自然科学基金(30770996)，国家科技支撑计划(2006BAI02A14)

200433 上海，第二军医大学长海医院病理科(陈颖、史敏、朱明华)，长征医院肿瘤科(于观贞)

朱明华，Email: mhzhu2000@hotmail.com