中医药逆转心肌纤维化的研究进展

束长城，魏万林

心肌纤维化(myocardial fibrosis，MF)是指各种原因所致的心肌正常组织结构中胶原纤维的过量沉积，其胶原浓度和胶原容积分数显著增加、各型胶原比率失调及排列紊乱。研究证实，心肌纤维化是多种心血管疾病发展到一定阶段的共同病理改变，是心肌重构的主要表现之一，可致心肌僵硬度增加、心室舒张功能减退、心律失常、冠状动脉血流储备下降，甚至引起猝死，是影响心血管疾病预后极为重要的因素。

研究表明，心肌纤维化的形成机制多与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)、免疫系统、多种细胞因子、炎性反应、细胞凋亡等多系统参与调节相关，是一个复杂的病理过程。其中，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)、内皮素(ET)、和儿茶酚胺(CA)为致心肌纤维化因子，缓激肽(BK)、一氧化氮(NO)是抑制心肌纤维化的因子，转化生长因子β1(TGF-β1)、肝细胞生长因子(HGF)、Ca2+为调控因子。同时心肌胶原降解酶-基质金属蛋白酶(MMPs)与心肌胶原降解酶抑制剂-金属蛋白酶组织抑制物(TIMPs)间的相互作用，在心肌纤维化形成中具有重要意义。这些因素存在着错综复杂的相互依存和制约关系，不同心血管疾病导致心肌纤维化的因素不同。针对这些调控因素，现代医学多用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、钙通道阻滞剂(CCB)、ALD受体拮抗剂、β受体阻滞剂、他汀类降脂药、牛磺酸、绿茶及绿茶酚类等从不同角度影响着心肌纤维化的发生和发展。祖国传统医学中药具有多方位、多靶点的治疗特点，在研究和开发抗心肌纤维化中药方面也有很大进展。就近10年来各种心肌纤维化动物模型和各类心肌纤维化患者所做的中医药研究做一综述。

1 中药抗心肌纤维化动物实验方面的研究

1.1 以自发性高血压大鼠(SHR)做为心肌纤维化模型的研究

1.1.1 丹参 唐忠志［1-3］在探讨丹参对SHR心肌纤维化的作用及其可能机制。以WKY大鼠为阴性对照，SHR为阳性对照，观察发现丹参治疗组收缩压明显高于WKY组而与SHR组无明显区别，左室质量指数(LVMI)、Ⅰ型和Ⅲ型胶原及ALD含量明显低于SHR对照组，NO、SOD含量则明显高于SHR对照组，说明丹参具有预防和逆转SHR心肌纤维化作用，其机制可能与抑制胶原合成，促进心脏局部胶原分解，抑制心肌局部ALD生成，改善心肌血液供应，调节氧自由基代谢等多方面因素有关。

1.1.2 粉防己碱 曹玉书等［4］在观察粉防己碱对SHR大鼠心肌胶原和心肌僵硬度的作用实验中发现，40周的SHR大鼠出现显著心肌纤维化和左室僵硬度升高，而粉防己碱在降低SHR血压，减轻左室肥厚的同时，显著降低心肌胶原浓度和含量，降低胶原Ⅰ型/Ⅲ型比例，改善心肌僵硬度，从而发挥其抗心肌纤维化的作用。

1.1.3 麝香保心丸 武多娇等［5］探讨麝香保心丸对SHR大鼠心肌纤维化的作用及其可能机制。结果发现:麝香保心丸对SHR大鼠无明显降压作用，但与苯那普利一样可降低左室重量(LVM)、左室重量指数(LVMI)、心肌胶原含量(P ＜0.05)，麝香保心丸可明显降低心肌层黏连蛋白(LN)、细胞外基质纤连蛋白(FN)含量、心肌成纤维细胞和TGF-β1表达量。表明麝香保心丸对SHR大鼠心肌纤维化的防治作用，可能与减少心肌TGF-β1和心肌成纤维细胞数目、减少心肌胶原合成及细胞外基质沉积等因素有关。

1.1.4 通心络 王华军等［6］用通心络治疗 SHR大鼠，观察其对血压、左心室肥厚、心肌胶原容积和血浆AngⅡ浓度的影响。结果表明，大、小剂量通心络组均能在一定程度上改善SHR大鼠左心室肥厚(P＜0.05)，并使心室内、外膜及心肌小动脉周围的胶原减少，同时血浆AngⅡ浓度较SHR组下降，其中大剂量组各指标均较SHR组有统计学意义。通心络可能通过对循环和局部的RAAS活性的影响，起到抗心肌纤维化的作用。

1.1.5 滋生青阳片 范金茹等［7］采用滋阴平肝法探讨对SHR大鼠降压及逆转左室肥厚的实验研究，发现滋生青阳片与卡托普利片对SHR大鼠均有良好的降血压作用，在对SHR大鼠具有相同的逆转左室肥厚作用的同时，能明显改善SHR大鼠心肌纤维化。其减缓心肌纤维化进程、促进左室肥厚逆转方面显示出优于西药的趋势。

1.1.6 复方鳖甲软肝片 布伦等［8］采用软坚散结法观察复方鳖甲软肝片对SHR大鼠心肌纤维化的抑制作用。结果发现，复方鳖甲软肝方无明显降压、逆转左室肥厚等功能，但可能通过影响肾素血管紧张素-醛固酮系统的机制，抑制心肌纤维化。

1.2 以压力超负荷大鼠做为心肌纤维化模型的研究

1.2.1 川穹嗪 任海玲等［9］观察中药川穹嗪对压力超负荷大鼠心肌纤维化动态改变的影响。采用缩窄腹主动脉造成压力超负荷大鼠心肌纤维化模型。结果表明，川穹嗪可减缓压力超负荷大鼠心肌胶原的沉积，保护心脏的作用机制，与川穹嗪的钙离子拮抗特性有关。

1.2.2 鹿角方 蔡辉等［10-11］采用调补阴阳、温肾强心方鹿角方，观察其逆转充血性心力衰竭大鼠心肌纤维化的机理研究。建立腹主动脉狭窄所致充血性心力衰竭心肌肥厚大鼠模型，观察左室重量，心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原mRNA的表达，检测血浆和心肌AngⅡ水平。结果鹿角方组左室重量、心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原mRNA的表达均较模型组显著下降(P＜0.05)，且鹿角方明显降低血浆和心肌AngⅡ水平(P＜0.01)，表明鹿角方具有逆转充血性心力衰竭心肌纤维化的作用。

1.2.3 保心降压康 李敬孝等［12］运用活血化瘀方保心降压康，观察其防治压力负荷增加大鼠心肌纤维化的血浆AngⅡ和血浆醛固酮的影响。建立压力负荷增加大鼠心肌肥厚模型，观察左室质量指数、血浆AngⅡ和血浆醛固酮的浓度改变。结果保心降压康可降低压力负荷增加大鼠心肌纤维化的血管紧张素-醛固酮水平，从而逆转其心肌纤维化。

1.2.4 温心胶囊 沈雁等［13］采用温阳活血化痰法，探讨温心胶囊抗心肌纤维化作用机制。结果温心胶囊能提高心力衰竭(CHF)模型大鼠室内压最大下降速率、室内压最大上升速率和左室收缩压水平、降低左室舒张末压水平;减少Ⅰ型胶原蛋白含量，降低血浆AngⅡ、醛固酮和内皮素水平。拮抗神经内分泌系统的激活，可能是温阳活血化痰法抗心肌纤维化，改善慢性心力衰竭舒缩功能的作用机理之一。

1.3 以病毒性心肌炎小鼠做为心肌纤维化的模型

1.3.1 心肌康 王振涛等［14］运用益气养阴、清热解毒法，观察中药复方心肌康对小鼠病毒性心肌炎慢性期胶原的影响，以探讨其作用机制。将复制成功的慢性病毒性心肌炎小鼠用药30 d后，处死动物观察心肌胶原mRNA表达的变化。结果心肌康能抑制慢性病毒性心肌炎心肌胶原的增生，提示具有抗心肌纤维化的作用机制。

1.3.2 黄芪甲苷 黄芪甲苷为黄芪的活性成分之一，张召才［15］通过探讨黄芪甲苷对小鼠病毒性心肌炎心肌纤维化的影响，研究发现:9%的黄芪甲苷可以提高心肌炎小鼠生存率，具有直接的抗心肌纤维化的活性，其作用机制与抑制TGF-β1和促进MMP-13和MMP-14的表达以及包括胶原在内的细胞外基质蛋白降解增强相关。

1.3.3 通心络 程志清［16］采用免疫组化方法观察比较病毒性心肌炎慢性期心肌纤维化小鼠心肌组织中致纤维化细胞因子TGF-β1、PDGF-BB的表达，结果显示通心络的抗心肌纤维化作用机制可能与抑制这两个细胞因子的表达有关。

1.4 以糖尿病大鼠做为心肌纤维化的模型

1.4.1 加味桃核承气汤 李赛美等［17］探讨加味桃核承气汤及不同提取物对糖尿病大鼠心肌纤维化的影响。采用链脲佐菌素腹腔注射复制糖尿病大鼠模型，观察加味桃核承气汤全方煎剂及水提醇沉、正丁醇、乙酸乙脂不同提取处理成分群对糖尿病大鼠心肌纤维化影响，发现加味桃核承气汤全方煎剂及水提醇、正丁醇提取物能阻止糖尿病大鼠心肌胶原异常增生，维持Ⅰ/Ⅲ型胶原正常比值，作用似优于达美康。

1.4.2 生脉解毒通络胶囊 齐锋等［18］观察生脉解毒通络胶囊对糖尿病大鼠心肌纤维化的影响。将实验动物分为正常对照组、糖尿病组、依那普利对照组和生脉解毒通络胶囊治疗组。观测各组大鼠第14周血糖、AngⅡ、单核细胞趋化因子(MCP-1)及Ⅰ、Ⅲ型胶原等变化。结果生脉解毒通络胶囊治疗组较糖尿病组血糖水平显著降低(P＜0.01)，AngⅡ减少(P＜0.05)，心肌组织MCP-1蛋白表达水平指标改善(P＜0.01);明显降低MCP-1蛋白表达;Ⅰ、Ⅲ型胶原亦低于糖尿病组(P＜0.01，P ＜0.05)。表明生脉解毒通络胶囊具有降低血糖及干预心肌纤维化的作用，其详细机理尚待进一步研究。

1.5 以心肌梗死大鼠做为心肌纤维化的模型

1.5.1 太子参 沈祥春等［19］研究太子参对心肌梗死后慢性心力衰竭大鼠心功能与心室组织基质金属蛋白酶(MMPs)的作用。实验发现:大鼠冠脉结扎6周后，心功能显著紊乱;体重指数、羟脯氨酸含量以及病理组织学检查分析结果提示心肌纤维化;左心室组织MMP-2与MMP-9的活力增加，mRNA水平提高。太子参水煎液连续灌胃给药5周，可以显著改善心力衰竭大鼠血流动力学，抑制左心室组织MMP-2与MMP-9的活力及mRNA的水平，从而抑制心肌纤维化，改善心功能。

1.5.2 当归 赵艳峰等［20］观察 TGF-β1、巨噬细胞在大鼠心肌梗死后心肌纤维化发生发展过程中的变化及当归的治疗作用，探讨心肌梗死后心肌纤维化的发生及当归的干预机制。结果发现:当归可抑制巨噬细胞在非梗死区的浸润、下调TGF-β1的表达，阻断促纤维化发生的环节，减轻心肌梗死后非梗死区反应性胶原的过度沉积，从而达到防治心肌梗死后心肌纤维化，改善心脏功能。

1.5.3 中药复方861合剂 王宇等［21］探讨中药复方861合剂对大鼠急性心肌梗死(AMI)后心肌纤维化、心室重构的影响。将雄性SD大鼠结扎左冠状动脉前降支制成心肌梗死模型，随机分为未治疗组(M组)、中药复方861合剂治疗组(T组)及假手术组(S组)。术后第14 d及第 56 d时测定大鼠体重(BW)、心脏重量(HW)、左室重量(LVW)、心脏重量，体重比(HW/BW)、左室重量/体重比(LVW/BW)及心肌胶原含量。各组心肌组织MASSON染色，光镜下观察病理改变。结果T组在术后第14 dHW、LVW、HW/BW、LVW/BW均明显低于M组及S组。术后第56 d的上述指标显著低于M组但高于S组。T组术后14 d及56 d的胶原含量均显著低于M组，但仍高于S组。表明中药复方861合剂有明显的抑制和减轻大鼠AMI后心肌纤维化的作用.但并不能完全阻止其发生。

1.5.4 开心胶囊 庄丹［22］对开心胶囊(主要成分西洋参、黄芪、麦门冬、川穹、蒲黄、山楂等)抗大鼠心室重构的分子机制研究发现，模型组大鼠的心功能明显低于其他组，心肌肥大、心肌纤维化、非梗死区心肌细胞胞浆中的蛋白激酶C(PKC)的活性明显高于其他组，提示PKC作为AngⅡ的下游信号分子，在心室重构过程中发挥重要作用，开心胶囊抗心室重构的作用可能与其调节心肌细胞内的的PKC活性有关。

1.6 以肾血管性高血压大鼠做为心肌纤维化模型的研究 胡世云等［23-24］运用平肝潜阳方，探讨天麻钩藤饮对肾血管性高血压大鼠(RHR)心肌纤维化的效应。采用经典的肾动脉钳夹方法建立RHR模型，观测大鼠胶原浓度，Ⅰ、Ⅲ型胶原含量，心脏重量，左心室重量。结果天麻钩藤饮可同时降低Ⅰ、Ⅲ型胶原的含量，达到降低胶原浓度的作用，从而干预心肌纤维化。

1.7 细胞水平的实验研究

1.7.1 丹参酮ⅡA 丹参酮ⅡA是丹参脂溶性的活性成分，皱昌群等［25］研究丹参酮ⅡA(TSN)对大鼠心脏成纤维细胞(CF)内TGF-β1信号转导的影响，探讨TSN抗心肌纤维化的作用机制。采用胰酶消化法和差速贴壁法获取新生SD大鼠心脏成纤维细胞(CF)，应用5 ng/ml TGF-β1刺激及不同浓度(10-6、10-5、10-4 mol/L)丹参酮ⅡA(TSN)预处理。逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测纤维连接蛋白(FN)mRNA表达，Western blot检测FN和Smads蛋白表达。结果发现:TGF-β1在一定范围内以时间依赖方式诱导FN及Smads表达，且TSN预处理可下调FN和p-Smad2/3表达，而且效应呈剂量依赖性。说明研究丹参酮ⅡA(TSN)抗心肌纤维化作用与其抑制TGF-β1诱导的 Smad2/3磷酸化，阻断 CF内 TGF-β1/Smads信号通路有关。

1.7.2 苦参碱 周艳芳等［26］用体外培养的新生Wistar大鼠的CFs，四氮唑盐比色法检测细胞增殖，流式细胞分析仪测定细胞周期蛋白表达，观察苦参碱对AngⅡ诱导的心肌成纤维细胞(CFs)增殖的影响并探讨其机制。结果苦参碱可逆转AngⅡ的促增殖作用，使P27蛋白表达水平明显升高，CFs细胞周期停滞于G1期。认为这些作用对改善和逆转心脏间质纤维化和心脏重塑具有重要作用。

1.7.3 川穹嗪 赵智明等［27］研究发现川穹嗪可能通过影响CFs分泌的ET和NO改变局部ET和NO平衡关系，发挥其抑制心肌纤维化作用。

1.7.4 血府逐瘀汤 丁志山等［28］运用活血化瘀法，采用直接加药和血清药理学方法观察血府逐瘀汤对CFs增殖与胶原合成的影响。结果表明:血府逐瘀汤不仅能够抑制心肌成纤维细胞增殖，而且具有抑制心肌成纤维分泌胶原的作用，具有抗心肌纤维化作用。

1.7.5 蜈蚣酸性蛋白 赵志国等［29］研究蜈蚣酸性蛋白对AngⅡ诱导心肌成纤维细胞增殖和胶原合成的影响，发现蜈蚣酸性蛋白具有明显抑制纤维化作用，其机制与提高NO含量及下调c-myc(细胞增殖早期的反应基因)mRNA表达有关。

2 中药抗心肌纤维化临床实验方面的研究

心血管疾病是临床上的常见病、多发病，心肌纤维化是多种常见心血管疾病发生发展共同的病理基础，在临床上心血管疾病的症状表现不尽相同，存在不同的证型，中医学是以临床辨证，病症结合为优势的医学，因此，从临床研究的角度来探讨中医药防治心肌纤维化同样具有重要意义。

2.1 在心肌梗死心肌纤维化方面的研究 苏国海等［30］观察参附注射液对急性心肌梗死(AMI)经皮冠状动脉内介入治疗(PCI)患者心功能和心肌纤维化指标的影响。结论早期应用参附注射液可以抑制心肌纤维化。其机理可能包括:人参皂苷具有强心、升压和稳压作用，减少肾脏灌注不足而导致的RAAS的激活，而AngⅡ和ALD促进成纤维细胞合成胶原，导致心肌纤维化［31］。

2.2 在心力衰竭心肌纤维化方面的研究 杜柏［32］研究心衰颗粒(由红参、熟附子、黄芪、丹参、赤芍、等组成)对心力衰竭患者治疗效果发现，治疗组心衰患者的血浆中Ⅲ型前胶原肽、层黏连蛋白水平降低，优于对照组(P＜0.05)，心衰颗粒具有改善心衰患者心功能，逆转心肌肥厚、减轻心肌纤维化的作用。

2.3 在扩张型心肌病心肌纤维化方面的研究 邓斌［33］通过对扩张型心肌病研究发现，患者血清心肌纤维化指标Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层黏连蛋白(LN)、透明质酸(HA)明显增高，经中药强心冲剂治疗后，中药治疗组心衰患者明显改善心肌纤维化，西药治疗组无明显改变，两组比较具有显著差异。

2.4 在高血压心肌纤维化方面的研究 李运伦［34］的研究提示，清热解毒法治疗高血压左室肥厚心肌纤维化疗效显著。范金茹等［35］研究滋阴平肝法及其组方滋生青阳片具有良好的降压和改善中医症候的作用，能减缓心肌纤维化进程。胡世云等［36］观察了天麻钩藤饮对高血压患者的影响及可能机理。结果发现:治疗后开搏通组和天麻钩藤饮组的血清PCⅢ、LN、HA、ET、AngⅡ水平的水平均明显下降(P ＜0.01)，并且天麻钩藤饮对降钙素基因相关肽(CGRP)、NO的水平改善优于开搏通，而开搏通对AngⅡ水平的改善优于天麻钩藤饮。说明天麻钩藤饮和开搏通对心肌纤维化的不同作用可能是由于对血管活性物质的不同作用有关。

2.5 冠心病心肌纤维化的研究 王健［37］以益气活血合剂(方药组成:党参、黄芪、白术、丹参、郁金等)治疗冠心病患者，治疗后血清PCⅢ、LN含量较治疗前明显降低，与治疗前比较差异有统计学意义，说明冠心病心肌纤维化程度减低。提示益气活血方在改善冠心病患者心肌纤维化方面起一定的作用。

3 问题与展望

中药抗心肌纤维化的研究相对较晚，但在实验和临床研究方面已经取得喜人的成就，在治法和方药方面已经有了相对集中的趋势，说明中医药对心肌纤维化机制和治疗方法已经达成一定的共识。但也存在一些问题:①中医药抗心肌纤维化机制研究的深度和广度还不够，仅局限在RAAS系统、心血管活性物质、细胞内钙离子、胶原降解系统等，而分子水平和细胞内信号转导通路的研究较少;②心肌纤维动物模型的复制种类较多，对于心肌纤维化发病机制的实验模型需要确切的、合理的科研设计;③治法虽然有活血化瘀、软坚散结、温阳活血化痰、平肝潜阳、益气养阴、清热解毒等方法，但并没有各法的对比性研究，缺少对各法中常选药物相互之间的药理对照研究。④临床上患者的症状表现不尽相同，存在不同的中医证型，而目前的研究尚缺乏统一的中医辨证体系。另外，临床研究样本较小，许多疗法、方药的可重复性差，前瞻性、多中心、大样本对照研究较少。

随着分子生物学的进一步发展，运用循证医学理念探讨中医药防治心肌纤维化的机制，为临床治疗提供理论基础和科学依据，从而使中医药在治疗心肌纤维化方面发挥更大的作用。

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